Il trattamento dell’emofilia A e della malattia di VWD deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei disordini dell’emostasi.
Posologia
Emofilia A
La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità della carenza di Fattore VIII, dalla localizzazione e dall’entità dell’emorragia nonché dalle condizioni cliniche del paziente.
Il numero delle unità di Fattore VIII da somministrare è espresso in Unità Internazionali (U.I.), con riferimento allo standard attualmente vigente dell’OMS (WHO) per prodotti a base di Fattore VIII. L’attività di Fattore VIII nel plasma è espressa in percentuale (relativa al plasma umano normale) oppure in U.I. (in conformità allo Standard Internazionale per il Fattore VIII nel plasma).
Una unità internazionale di attività di Fattore VIII è equivalente alla quantità di Fattore VIII in un ml di plasma umano normale.
Trattamento su richiesta
Il calcolo della dose necessaria di Fattore VIII è basato sul dato empirico che 1 U.I. di Fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l’attività di fattore VIII nel plasma di circa il 2% (2 U.I./dl) dell’attività normale. La dose necessaria viene determinata usando la seguente formula:
Unità richieste = peso corporeo [kg] x aumento desiderato di Fattore VIII [% o U.I./dl] x 0.5.
La dose e la frequenza della somministrazione devono sempre essere basate sull’efficacia clinica ottenuta nei singoli casi.
Nel caso dei seguenti episodi emorragici, l’attività del Fattore VIII non deve scendere al di sotto del livello di attività plasmatica indicato (in % del normale o in U.I./dl) nel periodo corrispondente. La tabella seguente può essere impiegata come riferimento per il dosaggio nel caso di eventi emorragici o di interventi chirurgici:
| Gravità dell’emorragia / Tipo di intervento chirurgico | Livello richiesto di Fattore VIII (% o U.I./dl) | Frequenza delle dosi (ore) / Durata della terapia (giorni) |
| Emorragia | ||
| Emartro in fase iniziale, emorragie intramuscolari o della cavita orale. | 20 – 40 | Ripetere l’infusione ogni 12–24 ore per almeno 1 giorno fino a risoluzione dell’episodio emorragico o cicatrizzazione, come indicato dalla risoluzione del dolore. |
| Emartri più estesi, emorragie intramuscolari o ematomi. | 30 – 60 | Ripetere l’infusione ogni 12–24 ore per 3–4 giorni o più fino alla risoluzione del dolore e dell’invalidità acuta. |
| Emorragie a rischio per la vita. | 60 – 100 | Ripetere l’infusione ogni 8–24 ore, fino alla risoluzione dell’evento. |
| Chirurgia | ||
| Chirurgia minore, estrazioni dentarie incluse. | 30 – 60 | Ogni 24 ore, per almeno 1 giorno, fino al raggiungimento della guarigione. |
| Chirurgia maggiore 80 – 100 (pre– e post–operatorio) | Ripetere l’infusione ogni 8–24 ore fino al raggiungimento di un’adeguata cicatrizzazione; successivamente continuare la terapia per almeno 7 giorni per mantenere una attività di Fattore VIII compreso tra il 30–60% (U.I./dl). | |
Profilassi
Per la profilassi a lungo termine di emorragie in pazienti affetti da emofilia A grave, le dosi usuali sono da 20 a 40 U.I. di Fattore VIII per kg di peso corporeo ad intervalli di 2–3 giorni. In alcuni casi, soprattutto nei pazienti più giovani, possono rendersi necessari intervalli più brevi o dosi più elevate.
Nel corso del trattamento, è consigliabile eseguire un’appropriata determinazione dei livelli di Fattore VIII per stabilire la dose da somministrare e la frequenza di ripetizione delle infusioni. In particolare, in caso di interventi di chirurgia maggiore, è indispensabile eseguire un attento monitoraggio della terapia sostitutiva per mezzo della determinazione dell’attività plasmatica del Fattore VIII. Singoli pazienti possono presentare variabilità nella propria risposta al Fattore VIII, raggiungendo livelli differenti di recupero in vivo e differente emivita.
I pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di inibitori del Fattore VIII. Vedere anche il paragrafo 4.4.
Pazienti non precedentemente trattati
La sicurezza e l’efficacia di Haemate P nei pazienti non precedentemente trattati non è stata ancora stabilita.
Popolazione pediatrica
Non sono disponibili sufficienti dati clinici relativi al dosaggio di Haemate P nei bambini.
Malattia di von Willebrand
La somministrazione di 1 U.I./kg di VWF:RCo determina, in genere, un aumento del titolo di VWF:RCo in circolo pari a 0,02 U.I./ml (2 %).
Devono essere conseguiti livelli di VWF:RCo > 0,6 U.I./ml (60%) e di FVIII:C > 0,4 U.I./ml (40%).
Di norma, per il conseguimento dell’emostasi si raccomanda la somministrazione di 40–80 U.I./kg di Fattore von Willebrand (VWF:RCo) e di 20–40 U.I. di FVIII:C/kg di peso corporeo.
La somministrazione di una dose iniziale di 80 U.I./kg di Fattore di von Willebrand può risultare necessaria soprattutto per pazienti con malattia di von Willebrand del Tipo 3: in questo caso, infatti, il mantenimento di titoli adeguati può richiedere il ricorso a dosi più elevate rispetto agli altri tipi di malattia di von Willebrand.
Prevenzione dell’evento emorragico in caso di intervento chirurgico o di grave episodio traumatico: per prevenire un eccessivo sanguinamento durante o dopo un intervento chirurgico, la somministrazione deve avvenire 1–2 ore prima dell’intervento stesso.
Dosi adeguate devono poi essere successivamente somministrate ogni 12–24 ore.
La dose da somministrare e la durata del trattamento dipendono dalla situazione clinica individuale, dal tipo e dalla gravità dell’emorragia e dai livelli di VWF:RCo e di FVIII:C.
Quando si usano preparati a base di Fattore von Willebrand contenenti Fattore VIII il medico deve tenere presente che un trattamento protratto può determinare un aumento eccessivo del titolo di FVIII:C. Per evitare un aumento eccessivo di FVIII:C, dopo 24–48 ore di trattamento deve essere considerata l’opportunità di ridurre la dose e/o aumentare l’intervallo di tempo fra le somministrazioni.
Popolazione pediatrica
Nei bambini la dose è correlata al peso corporeo e, in genere si seguono le stesse linee guida indicate per gli adulti. La frequenza di somministrazione deve essere sempre orientata all’efficacia clinica del singolo caso.
Modo di somministrazione:
Per uso endovenoso
Il prodotto deve essere ricostituito come descritto al paragrafo 6.6. Prima della somministrazione la preparazione ricostituita deve essere portata a temperatura ambiente o corporea. Iniettare lentamente per via endovenosa, ad una velocità confortevole per il paziente. Una volta che il prodotto è trasferito in siringa deve essere usato immediatamente.
Nel caso in cui sia necessaria la somministrazione di dosi più elevate di Fattore VIII, si può procedere mediante infusione, trasferendo il prodotto ricostituito in un sistema per infusione appropriato.
La velocità di iniezione o di infusione non deve eccedere i 4 ml/minuto. Tenere sotto osservazione il paziente per la comparsa di qualsiasi reazione immediata. Nel caso abbia luogo una qualsiasi reazione correlabile con la somministrazione di Haemate P, ridurre la velocità di infusione o interrompere la somministrazione a seconda delle condizioni cliniche del paziente (vedere anche paragrafo 4.4).
Ipersensibilità
Reazioni di ipersensibilità di tipo allergico sono possibili con Haemate P. I pazienti devono essere informati che, in caso di comparsa di questi sintomi, devono interrompere immediatamente l’utilizzo del prodotto e rivolgersi al medico. I pazienti devono essere informati di quali siano i primi segni di ipersensibilità, compresi: orticaria, orticaria generalizzata, senso di costrizione toracica, dispnea, ipotensione ed anafilassi.
In caso di shock devono essere osservate le procedure mediche standard per il trattamento dello shock.
Haemate P contiene fino a 70 mg di sodio per 1000 U.I. Ciò deve essere tenuto in debita considerazione in pazienti con ridotta funzionalità renale o che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.
Sicurezza virale
Le misure standard per prevenire infezioni conseguenti all’uso di prodotti medicinali derivati da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, il controllo delle donazioni individuali e dei pool di plasma per specifici marcatori di infezione e l’adozione di procedure di produzione efficaci per l’inattivazione / rimozione di virus. Ciò nonostante, quando si somministrano prodotti derivati da sangue o plasma umano, non può essere totalmente esclusa la possibilità di trasmissione di agenti infettivi. Tale concetto si applica anche a virus sconosciuti o emergenti e ad altri patogeni.
Le misure adottate sono considerate efficaci per i virus capsulati quali il virus dell’immunodeficienza umana (HIV), il virus dell’epatite B (HBV) e dell’epatite C (HCV) e per il virus non–capsulato dell’epatite A (HAV).
Le misure adottate possono essere di limitato valore verso virus non–capsulati quali il parvovirus B19. Le infezioni da parvovirus B19 possono essere gravi per le donne in gravidanza (infezione fetale) e per gli individui con immunodeficienza o aumentata eritropoiesi (per esempio anemia emolitica).
Per i pazienti che ricevono regolarmente / ripetutamente prodotti contenenti FVIII/VWF derivati da plasma umano, deve essere presa in considerazione l’opportunità di procedere ad un’appropriata vaccinazione (epatite A ed epatite B).
Emofilia A
Inibitori
La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) il fattore VIII è una complicanza nota nel trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Questi inibitori sono generalmente immunoglobuline IgG, dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII e sono misurati in Unità Bethesda (BU) per ml di plasma utilizzando il test modificato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato all’esposizione al fattore VIII ed è più elevato entro i primi 20 giorni di esposizione. Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni di esposizione.
Casi di ricorrenza di inibitori (a basso titolo) sono stati osservati dopo il passaggio da un prodotto a base di FVIII ad un altro, in pazienti precedentemente trattati, con più di 100 giorni di esposizione e con anamnesi positiva allo sviluppo di inibitori. Pertanto, tutti i pazienti devono essere monitorati attentamente per la comparsa di inibitori a seguito di un cambio di prodotto.
In generale, tutti i pazienti trattati con il fattore VIII umano della coagulazione devono essere attentamente monitorati, mediante appropriate osservazioni cliniche e indagini di laboratorio, per lo sviluppo di inibitori. Se non vengono raggiunti i livelli plasmatici attesi di attività di Fattore VIII o se l’emorragia non è controllata con una dose adeguata, bisogna testare l’eventuale presenza di inibitori del FVIII. Nei pazienti con elevati livelli di inibitore, la terapia con FVIII può rivelarsi non efficace per cui devono essere prese in considerazione altre misure terapeutiche. Il trattamento di questi pazienti deve essere effettuato sotto la direzione di medici esperti nella cura di pazienti con emofilia A e con inibitori del fattore VIII. Vedere anche il paragrafo 4.8.
Malattia di von Willebrand
Esiste il rischio che si verifichino episodi trombotici, inclusa embolia polmonare, in particolare in quei pazienti in cui sono noti fattori di rischio clinico o laboratoristico (ad esempio, nel periodo perioperatorio, in particolare in assenza di tromboprofilassi, o di mobilizzazione precoce, in caso di obesità, di sovradosaggio di Haemate P, di cancro). Pertanto, i pazienti a rischio devono essere monitorati per accertare l’insorgenza dei primi segni di trombosi. Se è il caso, deve essere instaurato un regime di profilassi contro il tromboembolismo venoso, in conformità alle vigenti raccomandazioni.
In caso di impiego di prodotti contenenti fattore VIII e VWF, il medico curante deve tener presente che un trattamento protratto può determinare un aumento eccessivo del livello di FVIII:C. I pazienti che ricevono prodotti contenenti FVIII:C e VWF, devono essere attentamente monitorati per evitare un eccessivo aumento dei livelli plasmatici di FVIII:C, con conseguente aumento del rischio di eventi trombotici.
I pazienti con malattia di von Willebrand, specialmente di Tipo 3, possono sviluppare anticorpi neutralizzanti il VWF (inibitori). Se non vengono raggiunti i livelli attesi di attività di VWF:RCo nel plasma o se la dose necessaria somministrata non è in grado di controllare efficacemente l’emorragia, sarà opportuno effettuare un test appropriato in modo da accertare l’eventuale presenza di inibitori del VWF. Nei pazienti con un alto titolo di inibitori, la terapia può rivelarsi inefficace e sarà opportuno prendere in considerazione altre opzioni terapeutiche.
Si raccomanda vivamente che ogni volta che Haemate P è somministrato a un paziente sia registrato il nome e il numero di lotto del prodotto allo scopo di mantenere una correlazione tra il paziente ed il lotto del prodotto somministrato.
Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con Haemate P.
Emofilia A
In considerazione della rarità dell’occorrenza dell’emofilia A nella donna, non sono disponibili esperienze riguardanti l’impiego di Fattore VIII in gravidanza e nell’allattamento.
Malattia di von Willebrand
La situazione è differente per la malattia di von Willebrand, stante la sua ereditarietà autosomica. Le donne affette, rispetto agli uomini, sono maggiormente soggette a rischi emorragici specifici, come mestruazioni, gravidanze, travaglio, parto e complicanze ginecologiche in genere. In base alle esperienze acquisite successivamente alla commercializzazione del prodotto, risulta che può essere raccomandata la sostituzione di VWF nel trattamento e nella prevenzione di eventi emorragici acuti.
Non sono invece disponibili studi clinici concernenti la terapia sostitutiva con VWF durante la gravidanza o l’allattamento.
Pertanto FVIII e VWF devono essere impiegati durante la gravidanza e l’allattamento soltanto se specificatamente indicati.
Riassunto del profilo di sicurezza
Tabella delle reazioni avverse
Le seguenti reazioni avverse si basano sull’esperienza post–commercializzazione.
La tabella presentata di seguito è stata elaborata secondo la classificazione per sistemi ed organi MedDRA.
Le frequenze sono state valutate in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a <1/10), non comune (≥ 1/1.000 a <1/100), raro (≥ 1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| MedDRA SOC | Effetto Collaterale | Frequenza |
| Disturbi del sistema sanguigno e linfatico | Ipervolemia | Non nota |
| Emolisi | Non nota | |
| Inibizione del VWF | Molto rara | |
| Inibizione del FVIII | Molto rara | |
| Disturbi in generale e alla sede di somministrazione | Febbre | Molto rara |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità (reazione allergica) | Molto Raro |
| Disturbi vascolari | Trombosi | Molto raro |
| Eventi trombembolici | Molto raro |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Disturbi a carico del sistema sanguigno e linfatico
In caso siano necessarie somministrazioni di dosi molto elevate o frequentemente ripetute, quando sono presenti degli inibitori o se si attuano provvedimenti pre– e post–chirurgici, è opportuno tenere sotto attento monitoraggio tutti i pazienti, allo scopo di osservare l’insorgenza dei primi segni di ipervolemia. Inoltre, i pazienti con gruppi sanguigni A, B e AB devono essere monitorati per accertare la presenza di eventuali segni di emolisi intravascolare e/o di riduzione del valore dell’ematocrito.
Disturbi di carattere generale
In rare occasioni è stato osservato un rialzo della temperatura corporea.
Disturbi a carico del sistema immunitario
In casi molto rari sono state osservate reazioni da ipersensibilità o di tipo allergico (che possono comprendere: angioedema, sensazione di bruciore e di puntura nel sito dell’iniezione, brividi, flush, orticaria generalizzata, cefalea, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, sensazione di stanchezza, tachicardia, senso di costrizione toracica, formicolio, vomito, dispnea). In taluni casi è stato osservato un progressivo peggioramento fino ad anafilassi grave (incluso lo shock).
Per la sicurezza nei confronti di patogeni trasmissibili, vedere paragrafo 4.4
Popolazione pediatrica
E’ atteso che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano le stesse degli adulti.
Emofilia A
Disturbi a carico del sistema sanguigno e linfatico
Pazienti con emofilia A possono sviluppare anticorpi (inibitori) neutralizzanti il Fattore VIII. La loro presenza sarà resa direttamente manifesta dall’inadeguatezza della risposta clinica al trattamento effettuato. In tal caso si raccomanda di contattare un centro specializzato nel trattamento dell’emofilia.
Malattia di von Willebrand
Disturbi a carico del sistema sanguigno e linfatico
In casi molto rari, pazienti con VWD, specialmente di Tipo 3, possono sviluppare anticorpi neutralizzanti il VWF (inibitori). La loro presenza sarà resa direttamente manifesta dall’inadeguatezza della risposta clinica al trattamento effettuato. Tali anticorpi precipitanti possono presentarsi in concomitanza a reazioni anafilattiche. Pertanto, i pazienti che hanno avuto esperienze di reazioni anafilattiche devono essere valutati per la presenza di inibitori.
In tutti questi casi si raccomanda di contattare un centro specializzato nel trattamento dell’emofilia.
Disturbi a carico del sistema vascolare
Sussiste il rischio di eventi trombotici/tromboembolici (inclusa l’embolia polmonare).
Nei pazienti sotto trattamento con prodotti contenenti fattore VIII e VWF, la presenza di elevati livelli plasmatici di FVIII:C può aumentare il rischio di eventi trombotici (vedere anche paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
albumina umana
acido aminoacetico
sodio cloruro
sodio citrato
sodio idrossido o acido cloridrico (in piccole quantità per la correzione del pH)
Solvente: acqua per preparazioni iniettabili, 10/15 ml
Haemate P non deve essere conservato ad una temperatura superiore a +25°C. Non congelare. Conservare il contenuto nella confezione.