Le compresse e lo sciroppo (il flacone deve essere agitato prima dell’uso) possono essere assunti prima, durante o dopo i pasti; le compresse devono essere assunte con un po’ di liquido e gli eventuali residui delle compresse masticabili devono essere eliminati con un po’ di liquido.
Le compresse a rilascio modificato (sia intere che spezzate a metà) devono essere ingerite, senza masticare, con un po’ di liquido. Lo sciroppo e le compresse masticabili sono particolarmente adatti per quei pazienti che hanno difficoltà ad inghiottire le compresse o che richiedono un attento adeguamento della posologia.
In virtù del rilascio lento e modificato della carbamazepina, le compresse a rilascio modificato sono formulate per essere assunte 2 volte al giorno.
Poichè la stessa dose di Tegretol sciroppo produce picchi plasmatici più alti rispetto a quelli di una compressa, si raccomanda di iniziare con dosi basse e di aumentarle lentamente onde evitare l’insorgenza di effetti collaterali.
Nel caso in cui sia necessario passare da una terapia con compresse ad una con lo sciroppo si consiglia di somministrare lo stesso numero di mg al giorno, ma con somministrazioni più ravvicinate (ad esempio tre volte al giorno per lo sciroppo al posto di due volte al giorno per le compresse).
Nel caso in cui si voglia passare dalle compresse normali a quelle a rilascio modificato, l’esperienza clinica dimostra che il dosaggio della forma a rilascio modificato può necessitare un aumento.
A causa delle interazioni farmacologiche e della differente farmacocinetica dei farmaci antiepilettici, nei pazienti anziani il dosaggio di Tegretol deve essere individuato con cura.
Epilessia
Dove possibile Tegretol deve essere somministrato in monoterapia.
Il trattamento deve essere iniziato con basse dosi giornaliere, che devono essere aumentate lentamente fino all’ottenimento dell’effetto ottimale. Dopo aver ottenuto un buon controllo delle crisi, il dosaggio può essere diminuito molto gradualmente fino al minimo livello efficace.
La dose di carbamazepina deve essere regolata in base alle esigenze del singolo paziente in modo da raggiungere un adeguato controllo delle crisi. La determinazione delle concentrazioni plasmatiche può aiutare a trovare la posologia ottimale. Nel trattamento dell’epilessia la dose di carbamazepina generalmente richiede che vengano raggiunte concentrazioni plasmatiche totali di circa 4–12 mcg /ml (17–50 micromoli/litro) (vedere paragrafo 4.4).
Quando Tegretol viene aggiunto ad una terapia antiepilettica preesistente, bisogna farlo gradualmente, mantenendo la terapia iniziale e aggiustando il dosaggio, ove necessario, degli altri antiepilettici (vedere paragrafo 4.5).
Adulti
Dose iniziale 100–200 mg 1–2 volte al giorno, poi aumentare lentamente fino a raggiungere la dose ottimale, che si aggira generalmente sui 400 mg 2–3 volte al giorno. In alcuni pazienti il dosaggio richiesto può essere di 1600 o anche 2000 mg al giorno.
Bambini
Nei bambini fino a 4 anni si raccomanda una dose iniziale di 20–60 mg/die, aumentata di 20–60 mg ogni 2 giorni. Per i bambini sopra i 4 anni la terapia può essere iniziata con 100 mg/die ed aumentata di 100 mg settimanalmente.
La dose giornaliera di mantenimento consigliata nei bambini per il trattamento dell’epilessia (= 10–20 mg/kg di peso corporeo, pro die in dosi separate) è di:
meno di 1 anno: 100–200 mg/die (= 5–10 ml = 1–2 misurini di sciroppo)
da 1 a 5 anni: 200–400 mg/die (= 10–20 ml = 2 x 1–2 misurini di sciroppo)
da 6 a 10 anni: 400–600 mg/die (= 20–30 ml = 2 x 2–3 misurini di sciroppo)
da 11 a 15 anni: 600–1000 mg/die (= 30–50 ml = 3 x 2–3 misurini di sciroppo)
più di 15 anni: 800–1200 mg/die (la stessa dose indicata negli adulti).
Dai 200 mg pro die si consiglia di suddividere la dose nella giornata in 2–3 somministrazioni.
La dose massima di mantenimento consigliata nei bambini è di:
fino a 6 anni: 35 mg/kg/die
da 6 a 15 anni: 1000 mg/die
più di 15 anni: 1200 mg/die.
Tegretol compresse, compresse a rilascio modificato e compresse masticabili non è raccomandato nei bambini molto piccoli (età inferiore a 5 anni)
Nevralgie del trigemino
La dose iniziale di 200–400 mg al giorno viene aumentata lentamente fino alla scomparsa della sintomatologia dolorosa (in genere 200 mg 3 o 4 volte al giorno); quindi la dose viene ridotta gradualmente fino a raggiungere la dose di mantenimento minima efficace. La dose massima raccomandata è 1200 mg/die. Una volta scomparso il dolore, si deve cercare di interrompere gradualmente la terapia, finchè non si presenta un nuovo attacco.
Nelle persone anziane e nei malati particolarmente sensibili, iniziare con 100 mg 2 volte al giorno.
Mania
La posologia varia dai 400 mg ai 1600 mg al giorno; generalmente si somministrano 400–600 mg al giorno suddivisi in 2–3 dosi.
Nel trattamento di pazienti anziani la posologia deve essere attentamente stabilita dal medico che dovrà valutare una eventuale riduzione dei dosaggi sopraindicati.
Prima di decidere di iniziare il trattamento, i pazienti di origine cinese di etnia Han o di origine tailandese dovrebbero, quando possibile, essere sottoposti a screening per HLA–B*1502 in quanto questo tipo di allele è fortemente predittivo per il rischio di grave sindrome di Stevens–Johnson (SJS) associata all’assunzione di carbamazepina (vedere informazioni sui test genetici e sulle reazioni cutanee al paragrafo 4.4).
Popolazioni speciali
Compromissione della funzionalità renale/ epatica
Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica della carbamazepina nei pazienti con insufficienza renale o epatica.
La terapia deve essere condotta sotto controllo medico.
In pazienti con anamnesi di danni epatici, cardiaci o renali, effetti collaterali ematologici ad altri farmaci o a precedenti cicli di terapia con carbamazepina, Tegretol deve essere prescritto solo dopo aver valutato il rapporto rischio–beneficio e sotto stretto controllo.
Effetti ematologici
Sono stati riportati casi di anemia aplastica e agranulocitosi associati all’uso di Tegretol; tuttavia, data la bassissima incidenza di queste condizioni, è difficile calcolare il rischio significativo legato all’uso di Tegretol. E’ stato valutato un rischio complessivo nella popolazione non trattata di circa 4,7 persone per milione ogni anno per l’agranulocitosi e di 2 persone per milione ogni anno per l’anemia aplastica.
Nel corso del trattamento con Tegretol si può verificare una diminuzione temporanea o persistente del numero delle piastrine e globuli bianchi; nella maggior parte dei casi comunque questi effetti sono temporanei e non sono segnali di inizio di anemia aplastica o di agranulocitosi. Si consiglia tuttavia un esame completo del sangue (incluse piastrine e, se possibile, anche reticolociti e ferro serico) prima del trattamento e periodicamente durante il trattamento.
Se durante il trattamento si osservano valori decisamente bassi di globuli bianchi o piastrine, devono essere tenuti sotto stretto controllo i parametri ematici del paziente. Tegretol deve essere sospeso al comparire di un qualsiasi sintomo di depressione midollare.
I pazienti devono essere informati sui primi sintomi di tossicità e sui potenziali problemi ematologici, così come sulle reazioni epatiche o dermatologiche. Se dovessero comparire sintomi come febbre, gola infiammata, rash, ulcere in bocca, fragilità capillare, petecchie o emorragie purpuree, il paziente deve comunicarlo immediatamente al suo medico curante.
Reazioni dermatologiche
Reazioni cutanee gravi e talvolta fatali, tra cui necrolisi epidermica tossica (TEN) e sindrome di Stevens–Johnson (SJS) sono state riportate durante il trattamento con carbamazepina. L’insorgenza di queste reazioni è stimata in 1–6 casi ogni 10.000 nuovi pazienti in paesi con una popolazione principalmente caucasica, ma si stima che il rischio in alcuni paesi asiatici è di circa 10 volte superiore.
I pazienti devono essere informati riguardo i segni e i sintomi e monitorati
attentamente per le reazioni cutanee. Il più alto rischio di insorgenza di SJS e TEN si ha nei primi mesi di trattamento.
Se si verificano i sintomi o i segni di SJS o TEN (per esempio rash cutaneo progressivo spesso con vesciche o lesioni della mucosa) il trattamento con Tegretol deve essere sospeso.
I migliori risultati nella gestione della SJS e della TEN si ottengono con una diagnosi precoce e l’immediata interruzione della terapia con qualsiasi farmaco sospetto. Una precoce sospensione è associata ad una migliore prognosi.
Se il paziente ha sviluppato SJS o TEN con l’uso di Tegretol, Tegretol non deve essere più riutilizzato in questo paziente.
Nel paziente in cui si verificano reazioni dermatologiche serie può essere necessaria l’ospedalizzazione, poichè queste condizioni possono costituire una minaccia per la vita e possono risultare fatali.
Farmacogenomica
È sempre più evidente, in questi pazienti, il ruolo dei diversi alleli HLA nella predisposizione alle reazioni avverse immuno–mediate (vedere paragrafo 4.2).
Associazione con l’allele HLA–B*1502 – nella popolazione cinese di etnia Han, tailandese e nelle altre popolazioni asiatiche
Negli individui di origine cinese di etnia Han e di origine tailandese la positività all’allele HLA–B*1502 (allelle dell’antigene leucocitario umano, Human Leukocyte Antigen, HLA) ha dimostrato di essere fortemente associata al rischio di sviluppare reazioni cutanee gravi come la Sindrome di Stevens–Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN) durante il trattamento con carbamazepina. La prevalenza dell’allele HLA–B*1502 è di circa il 10% nelle popolazioni cinesi di etnia Han e tailandesi.
Quando possibile, questi individui dovrebbero essere sottoposti a screening per questo allele prima di iniziare il trattamento con carbamazepina (vedere paragrafo 4.2 e "Informazioni per gli operatori sanitari"). Se questi pazienti risultano positivi al test, il trattamento con carbamazepina non deve essere iniziato a meno che non vi sia nessuna altra alternativa terapeutica. I pazienti testati che sono risultati negativi per HLA–B*1502 sono a basso rischio di insorgenza di Stevens–Johnson (SJS), sebbene tale reazione possa ancora verificarsi anche se molto raramente.
Alcuni dati suggeriscono un aumentato rischio di reazioni gravi quali SJS/TEN associate a carbamazepina in altre popolazioni asiatiche. A causa della prevalenza di questo allele in altre popolazioni asiatiche (ad esempio superiore al 15% nelle Filippine e Malesia), il test nelle popolazioni geneticamente a rischio per la presenza dell’allele HLA–B*1502 può essere considerato.
La prevalenza dell’allele HLA–B*1502 è trascurabile ad esempio nelle popolazioni di origine europea, africana, in un campione di popolazione ispanica, nei giapponesi e nei coreani (<1%).
Le frequenze alleliche qui descritte rappresentano la percentuale di cromosomi di quella specifica popolazione che portano l’allele interessato, il che significa che la percentuale di pazienti portatori di una copia dell’allele su almeno uno dei loro due cromosomi (cioè la "frequenza del portatore") è circa due volte la frequenza allelica. Pertanto la percentuale di pazienti a rischio è circa due volte la frequenza allelica.
La presenza dell’allele HLA–B*1502 può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di SJS/TEN nei pazienti cinesi che assumono altri farmaci antiepilettici che possono determinare SJS/TEN. Pertanto, in pazienti positivi per l’allele HLA–B*1502, si deve prestare attenzione ad evitare l’uso di altri farmaci che possono determinare SJS/TEN qualora siano disponibili terapie alternative parimenti accettabili.
Lo screening non è generalmente raccomandato in pazienti che derivano da popolazioni in cui la prevalenza dell’allele HLA–B*1502 è bassa o nei pazienti che stanno già assumendo Tegretol, poichè il rischio che si sviluppino SJS/TEN è generalmente limitato ai primi mesi di terapia, indipendentemente dalla presenza dell’allele HLA–B*1502.
Identificare gli individui che esprimono l’allele HLA–B*1502 ed evitare la terapia con carbamazepina in questi individui hanno dimostrato di diminuire l’incidenza di SJS/TEN indotti da carbamazepina.
Associazione con l’allele HLA–A*3101 – nella popolazione a discendenza europea e nella popolazione giapponese
Alcuni dati suggeriscono che l’HLA–A*3101 è associata ad un aumentato rischio di gravi reazioni avverse cutanee indotte da carbamazepina tra cui (SJS, e TEN, rash con eosinofilia (DRESS), o una pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) meno grave e rash maculopapulare (vedere paragrafo 4.8) nelle persone di discendenza europea e giapponese.
La frequenza dell’allele HLA–A*3101 varia ampiamente tra le popolazioni etniche. L’allele HLA–A*3101 ha una prevalenza da 2 a 5% nelle popolazioni europee e circa il 10% nella popolazione giapponese.
La presenza dell’allele HLA–A*3101 può aumentare il rischio di reazioni cutanee (per lo più gravi) indotte da assunzione di carbamazepina dal 5,0% nella popolazione generale al 26% tra i soggetti di origine europea, mentre la sua assenza può ridurre il rischio dal 5,0% al 3,8%.
Le frequenze alleliche qui descritte rappresentano la percentuale di cromosomi di
quella specifica popolazione che portano l’allele interessato, il che significa che la percentuale di pazienti portatori di una copia dell’allele su almeno uno dei loro due cromosomi (cioè la "frequenza del portatore") è circa due volte la frequenza allelica. Pertanto la percentuale di pazienti a rischio è circa due volte la frequenza allelica.
Non vi sono dati sufficienti a sostegno di una raccomandazione per uno screening dell’HLA–A*3101 prima di iniziare il trattamento con carbamazepina.
Se i pazienti di discendenza europea o di origine giapponese risultano essere positivi all’allele HLA–A*3101, l’uso di carbamazepina può essere preso in considerazione solo se i benefici attesi sono superiori ai rischi.
Limitazioni dello screening genetico
Lo screening genetico non deve mai sostituire un’osservazione clinica e una gestione del paziente adeguate. Molti pazienti asiatici positivi per l’allele HLA–B*1502 e trattati con Tegretol non svilupperanno SJS/TEN e in pazienti negativi per l’allele HLA–B*1502 di qualsiasi etnia si possono tuttavia verificare episodi di SJS/TEN. Analogamente molti pazienti positivi per l’allele HLA–A*3101 e trattati con Tegretol non svilupperanno SJS, TEN, DRESS, AGEP o rash maculopapulare, e in pazienti di qualsiasi etnia negativi per l’allele HLA–A*3101 possono tuttavia insorgere queste gravi reazioni avverse cutanee. Non è stato studiato il ruolo di altri fattori che possono essere coinvolti nello sviluppo, e morbilità, di queste gravi reazioni avverse cutanee, come la dose di farmaci antiepilettici, l’adesione al trattamento (compliance), le terapie concomitanti, le co–morbidità e il livello di controllo dermatologico.
Informazioni per gli operatori sanitari
Qualora debba essere effettuato il test per la presenza dell’allele HLA–B*1502 o HLA–A*3101, si raccomanda di utilizzare rispettivamente il test "genotipo HLA–B*1502" o "genotipo HLA–A*3101" ad alta risoluzione. Il test è positivo se uno o due alleli HLA–B*1502 o HLA–A*3101 vengono rilevati, negativo se nessun allele HLA–B*1502 o HLA–A*3101 viene rilevato.
Altre reazioni dermatologiche
Si possono anche verificare reazioni cutanee lievi (ad esempio isolati episodi di reazione esantematica di tipo maculare o maculopapulare), che sono generalmente transitorie e non pericolose; queste solitamente scompaiono in pochi giorni o settimane, sia continuando il trattamento sia riducendo le dosi. Tuttavia, poiché potrebbe essere difficile distinguere i primi segni di reazioni cutanee più serie da quelli di reazioni lievi e transitorie, i pazienti devono essere strettamente controllati durante la terapia facendo attenzione ad interrompere immediatamente la terapia qualora, durante la somministrazione del medicinale, si fosse osservato un peggioramento dei sintomi.
La positività per l’allele HLA–A*3101 è risultata associata a reazioni cutanee da carbamazepina meno gravi e può essere predittiva del rischio che si sviluppino, in seguito al trattamento con carbamazepina, reazioni come la sindrome da ipersensibilità agli anticonvulsivanti o rash non gravi (eruzione maculopapulare).
Ipersensibilità
Tegretol può scatenare reazioni di ipersensibilità, incluso il rash farmaco–indotto con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), una reazione ritardata di ipersensibilità a più organi che si può manifestare in combinazioni differenti, quali febbre, rash, vasculite, linfoadenopatia, pseudo–linfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, epato–splenomegalia, alterazione dei test di funzionalità epatica e sindrome del dotto biliare evanescente (distruzione e scomparsa dei dotti biliari intraepatici). Anche altri organi possono essere interessati, quali polmoni, reni, pancreas, miocardio, colon (vedere paragrafo 4.8).
La positività per l’allele HLA–A*3101 è risultata associata all’insorgenza della sindrome di ipersensibilità, rash maculopapulare incluso.
I pazienti che hanno presentato episodi di reazioni di ipersensibilità alla carbamazepina devono essere informati che in circa il 25–30% di questi casi si possono verificare reazioni di ipersensibilità all’oxcarbazepina (Tolep).
Si può verificare ipersensibilità crociata anche tra carbamazepina e fenitoina.
In generale, se si verificano segni e sintomi di reazioni di ipersensibilità, la terapia con Tegretol deve essere interrotta immediatamente.
Attacchi epilettici
Tegretol deve essere utilizzato con cautela in pazienti con attacchi misti, che includono assenze tipiche o atipiche. In questi casi Tegretol può esacerbare gli attacchi. In caso di peggioramento degli attacchi, la terapia con Tegretol deve essere sospesa.
Funzionalità epatica
Particolarmente in pazienti con disturbi del fegato e negli anziani devono essere effettuati controlli della funzionalità epatica all’inizio e durante il trattamento. La somministrazione di Tegretol deve essere sospesa immediatamente in caso di peggioramento della disfunzione epatica o di epatopatie attive.
Funzionalità renale
Si raccomanda di eseguire periodicamente un’analisi completa delle urine e dell’azoto ureico ematico.
Iponatremia
E’ noto che con carbamazepina si verifica iponatremia. Nei pazienti con condizioni
renali preesistenti associate a bassi livelli di sodio o nei pazienti trattati contemporaneamente con farmaci che riducono i livelli di sodio (es. diuretici, medicinali associati ad una anomala secrezione di ADH), i livelli sierici di sodio devono essere misurati prima di iniziare la terapia con carbamazepina. I livelli sierici di sodio devono quindi essere misurati approssimativamente dopo due settimane e successivamente ad intervalli mensili durante i primi tre mesi di terapia, o secondo le necessità cliniche. Questi fattori di rischio possono interessare soprattutto i pazienti anziani. Se si osserva iponatremia, la riduzione dei liquidi assunti può rappresentare un’importante contromisura, ove clinicamente indicata.
Ipotiroidismo
Carbamazepina può ridurre le concentrazioni sieriche degli ormoni tiroidei tramite induzione enzimatica. Si suggerisce di monitorare la funzionalità tiroidea; nei pazienti con ipotiroidismo può essere necessario un aggiustamento delle dosi della terapia tiroidea sostitutiva.
Effetti anticolinergici
Tegretol ha mostrato una debole attività anticolinergica; pertanto, i pazienti affetti da elevata pressione oculare e ritenzione urinaria devono essere strettamente controllati durante la terapia (vedere paragrafo 4.8).
Effetti psichiatrici
Non bisogna dimenticare la possibilità di attivazione di una psicosi latente e, nei pazienti anziani, di confusione o agitazione.
Ideazione e comportamento suicidari
Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta–analisi di trials clinici randomizzati verso placebo ha, inoltre, evidenziato la presenza di un modesto incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidario.
Il meccanismo di tale rischio non è stato stabilito e i dati disponibili non escludono la possibilità di un incremento di rischio con Tegretol.
Pertanto, i pazienti dovrebbero essere monitorati per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari ed in tal caso dovrebbe essere preso in considerazione un appropriato trattamento. I pazienti (e chi ne ha cura) dovrebbero essere istruiti ad avvertire il proprio medico curante qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicidari.
Effetti endocrinologici
Sono state segnalate perdite ematiche in donne che assumono contraccettivi orali in concomitanza a Tegretol; la sicurezza dei contraccettivi orali può essere compromessa dall’uso di Tegretol. Si consiglia pertanto alle donne in età fertile in
trattamento con Tegretol di utilizzare metodi contraccettivi alternativi. L’induzione enzimatica determinata da Tegretol può infatti annullare l’effetto terapeutico dei farmaci contenenti estrogeni e/o progesterone.
Monitoraggio dei livelli plasmatici
Sebbene la correlazione tra dose di carbamazepina, livelli plasmatici ed efficacia clinica–tollerabilità sia piuttosto debole, il controllo dei livelli plasmatici può essere utile nelle seguenti condizioni: rilevante aumento della frequenza degli attacchi (verifica della compliance), in gravidanza, nel trattamento di bambini e adolescenti, nei casi di sospetta anomalia nell’assorbimento, nei casi di sospetta tossicità quando si stanno somministrando più farmaci (vedere paragrafo 4.5).
Preparazioni a base di Hypericum perforatum non dovrebbero essere assunte in contemporanea con medicinali contenenti carbamazepina, a causa del rischio di un decremento dei livelli plasmatici e di diminuzione dell’efficacia terapeutica di carbamazepina (vedere paragrafo 4.5).
Riduzione delle dosi ed effetti in seguito all’interruzione del trattamento
L’interruzione brusca del trattamento con Tegretol può scatenare attacchi epilettici: la terapia con carbamazepina deve pertanto essere sospesa gradualmente nell’arco di almeno 6 mesi. Se in un paziente epilettico il trattamento con Tegretol deve essere interrotto bruscamente, il passaggio ad un nuovo preparato antiepilettico deve essere effettuato utilizzando un’adeguata copertura farmacologica
Interazioni
La somministrazione contemporanea di carbamazepina e inibitori del CYP3A4 o inibitori dell’enzima epossido idrolasi può determinare l’insorgenza di reazioni avverse (aumento delle concentrazioni plasmatiche rispettivamente di carbamazepina o di carbamazepina–10,11–epossido). Il dosaggio di Tegretol deve essere aggiustato di conseguenza e/o i livelli plasmatici devono essere monitorati.
La somministrazione contemporanea di carbamazepina e induttori del CYP3A4 può determinare diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di carbamazepina e del suo effetto terapeutico, mentre l’interruzione della somministrazione di un induttore del CYP3A4 può determinare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di carbamazepina. Il dosaggio di Tegretol può dover essere aggiustato
Carbamazepina è un potente induttore del CYP3A4 e di altri sistemi enzimatici epatici di fase I e II, e pertanto può ridurre le concentrazioni plasmatiche dei medicinali somministrati in concomitanza metabolizzati prevalentemente da CYP3A4 tramite induzione del loro metabolismo (vedere paragrafo 4.5).
Le pazienti in età fertile devono essere avvertite che l’uso concomitante di Tegretol e contraccettivi ormonali può annullare l’effetto di questi ultimi (vedere paragrafi 4.5 e 4.6). Si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi alternativi non ormonali durante la terapia con Tegretol.
Informazioni importanti su alcuni eccipienti
TEGRETOL 100 mg compresse masticabili contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio/galattosio, o da insufficienza di sucrasi–isomaltasi non devono assumere questo medicinale.
TEGRETOL Bambini 20 mg/ml Sciroppo contiene sorbitolo. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.
TEGRETOL Bambini 20 mg/ml Sciroppo contiene metile paraidrossibenzoato e propile paraidrossibenzoato. Possono causare reazioni allergiche (anche ritardate).
TEGRETOL 200 mg compresse a rilascio modificato contiene olio di ricino poliossidrilato idrogenato. Può causare disturbi gastrici e diarrea.
TEGRETOL 400 mg compresse a rilascio modificato contiene olio di ricino poliossidrilato idrogenato. Può causare disturbi gastrici e diarrea.
Gravidanza
E’ noto che i figli di madri epilettiche sono più predisposti a disturbi dello sviluppo, incluse possibili malformazioni. Sono stati riportati casi di disturbo dello sviluppo e malformazioni, inclusa la spina bifida, così come altre anomalie congenite (es. difetti craniofacciali, malformazioni cardiovascolari, ipospadia e anomalie a carico di altri apparati) in associazione all’uso di Tegretol. Sulla base dei dati di un registro delle gravidanze nord–americano, la frequenza di malformazioni congenite maggiori (definite come una anomalia strutturale di rilevanza chirurgica, medica o cosmetica), diagnosticate entro le prime 12 settimane dalla nascita, è risultata del 3,0% (IC 95% 2,1–4,2%) tra le madri esposte a carbamazepina somministrata in monoterapia nel primo trimestre, e del 1,1% (IC 95% 0,35–2,5%) tra le madri che non avevano assunto alcun farmaco antiepilettico in gravidanza (rischio relativo 2,7; IC 95% 1,1–7,0%).
Tenere in considerazione quanto segue:
• Le pazienti con epilessia devono essere trattate con molta cautela durante la gravidanza.
• Se durante la terapia con Tegretol si dovesse pianificare o verificare una gravidanza, o se si verificasse la necessità di assumere Tegretol durante una gravidanza, i benefici attesi devono essere attentamente soppesati insieme ai possibili rischi, in particolare nei primi 3 mesi di gravidanza.
• Nelle donne in età fertile Tegretol, ove possibile, dovrebbe essere prescritto in monoterapia, in quanto l’incidenza di anormalità congenite nei figli di donne trattate con associazioni di farmaci antiepilettici è maggiore che nelle madri trattate in monoterapia. Il rischio di malformazioni in seguito ad esposizione a carbamazepina somministrata in politerapia può variare in dipendenza dei farmaci antiepilettici utilizzati e può essere maggiore in caso di politerapie che includono valproato.
• Si raccomanda di somministrare la minima dose efficace e di controllare i livelli plasmatici. Le concentrazioni plasmatiche possono essere mantenute al livello più basso del range terapeutico di 4–12 mcg /ml purchè sia mantenuto il
controllo delle crisi epilettiche. Ci sono evidenze che suggeriscono che il rischio di malformazioni con carbamazepina può essere dose–dipendente, cioè a dosi inferiori a 400 mg/die la frequenza di malformazioni è risultata minore che con dosi più alte di carbamazepina.
• Le pazienti devono essere informate sulla possibilità di un aumentato rischio di malformazioni ed è opportuno consigliare loro l’effettuazione di una diagnosi prenatale.
• Durante la gravidanza una terapia antiepilettica efficace non deve essere interrotta, poiché il peggioramento della malattia è nocivo sia per la madre che per il feto.
Monitoraggio e prevenzione
E’ noto che durante la gravidanza si verifichi una carenza di acido folico. E’ stato dimostrato che i farmaci antiepilettici aggravano questa situazione. La carenza di acido folico può essere una delle cause dell’aumentata incidenza di malformazioni nei figli di madri epilettiche in trattamento. Pertanto si raccomanda una cura addizionale con acido folico prima e durante la gravidanza.
Neonato
Per prevenire eccessive perdite di sangue, si raccomanda inoltre la somministrazione di vitamina K1 sia alla madre, durante le ultime settimane di gravidanza, che al neonato.
Si sono verificati alcuni episodi di crisi epilettiche e/o depressione respiratoria in neonati le cui madri erano state trattate con Tegretol e contemporaneamente con altri farmaci anticonvulsivanti; in alcuni casi sono stati anche segnalati vomito, diarrea e/o minore assunzione di alimenti nel neonato. Queste reazioni potrebbero segnalare una sindrome da astinenza neonatale.
Donne in età fertile e misure contraccettive
A causa dell’induzione enzimatica, l’utilizzo di Tegretol può annullare l’effetto terapeutico dei contraccettivi orali contenenti estrogeni e/o progesterone. Alle pazienti in età fertile deve essere raccomandato di utilizzare metodi contraccettivi alternativi durante la terapia con Tegretol.
Allattamento
Carbamazepina passa attraverso il latte materno (circa 25–60% della concentrazione plasmatica). Il beneficio dell’allattamento al seno deve essere ben valutato verso il rischio, seppure remoto, di possibili effetti collaterali sul neonato. Le madri in trattamento con Tegretol possono allattare al seno purchè il neonato sia seguito con attenzione per valutare l’insorgenza di eventuali reazioni avverse (es. eccessiva sonnolenza, reazioni allergiche cutanee). Ci sono state alcune segnalazioni di epatite colostatica in neonati esposti a carbamazepina nel periodo prenatale o durante l’allattamento. I neonati di madri trattate con carbamazepina e allattati al seno devono essere attentamente controllati per verificare l’insorgenza di eventi avversi epatobiliari.
Fertilità
Sono stati segnalati casi molto rari di compromissione della fertilità maschile e/o anomalie nella spermatogenesi.
Riassunto del profilo di sicurezza
Soprattutto all’inizio del trattamento con Tegretol, o se la dose iniziale è troppo alta o nei pazienti anziani, alcune reazioni avverse possono verificarsi molto frequentemente o frequentemente, ad esempio a carico del SNC (capogiri, cefalea, atassia, sonnolenza, affaticamento, diplopia), del tratto gastrointestinale (nausea, vomito) e reazioni allergiche cutanee.
Le reazioni avverse correlate alla dose solitamente scompaiono in pochi giorni, spontaneamente o dopo temporanea riduzione del dosaggio. Le reazioni avverse a carico del SNC possono essere espressione di sovradosaggio o di fluttuazioni significative dei livelli plasmatici. In questi casi si suggerisce di controllare i livelli plasmatici.
Riassunto tabellare delle reazioni avverse derivanti da studi clinici e da segnalazioni spontanee
Gli effetti indesiderati derivanti dagli studi clinici (Tabella 1) sono elencati di seguito in base alla classificazione per sistemi ed organi ed alla frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (>1/10), comune (da >1/100 a <1/10), non comune (da >1/1000 a <1/100), raro (da >1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: leucopenia.
Comune: trombocitopenia, eosinofilia.
Raro: leucocitosi, linfoadenopatia.
Molto raro: agranulocitosi, anemia aplastica, pancitopenia, aplasia eritrocitaria pura, anemia, anemia megaloblastica, reticolocitosi, anemia emolitica.
Disturbi del sistema immunitario
Raro: risposta di ipersensibilità ritardata multipla a carico di più organi con disturbi, che si possono manifestare in combinazioni differenti, quali febbre, rash, vasculiti, linfoadenopatia, pseudo–linfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, epato–splenomegalia, alterazione dei tests di funzionalità epatica e sindrome del dotto biliare evanescente (distruzione e scomparsa dei dotti biliari intraepatici). Anche altri organi possono essere interessati, quali polmoni, reni, pancreas, miocardio, colon.
Molto raro: reazioni anafilattiche, angioedema, ipogammaglobulinemia.
Patologie endocrine
Comune: edema, ritenzione idrica, aumento del peso corporeo, iponatremia e riduzione dell’osmolarità ematica dovuta ad un’azione simile all’ADH, che può portare in rari casi ad intossicazioni da acqua accompagnata da vomito, letargia, cefalea, stato confusionale, disturbi neurologici.
Molto raro: galattorrea, ginecomastia.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Raro: carenza di acido folico, diminuzione dell’appetito.
Molto raro: porfiria acuta (porfiria intermittente acuta e porfiria variegata), porfiria non acuta (porfiria cutanea tarda).
Disturbi psichiatrici
Raro: allucinazioni (visive o uditive), depressione, aggressività, agitazione, irrequietezza, stato confusionale.
Molto raro: attivazione di psicosi.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: atassia, capogiri, sonnolenza.
Comune: diplopia, cefalea,.
Non comune: movimenti anormali involontari (es. tremore, asterissi, distonia, tics), nistagmo.
Raro: discinesia, disturbi della motilità oculare, disturbi del linguaggio (disartria, linguaggio indistinto), coreoatetosi,
neuropatie periferiche, parestesie, e paresi.
Molto raro: sindrome neurolettica maligna, meningite asettica con mioclono ed eosinofilia periferica, disgeusia.
Patologie dell’occhio
Comune: disturbi dell’accomodazione (es. visione offuscata).
Molto raro: opacità del cristallino, congiuntivite.
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Molto raro: disturbi dell’udito (es. tinnito, iperacusia, ipoacusia, percezione alterata del tono).
Patologie cardiache
Raro: disturbi della conduzione cardiaca.
Molto raro: aritmia, blocco atrioventricolare con sincope, bradicardia, insufficienza cardiaca congestizia, aggravamento di arteriopatia coronarica.
Patologie vascolari
Raro: ipertensione o ipotensione.
Molto raro: collasso circolatorio, embolia (es. embolia polmonare), tromboflebite.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto raro: ipersensibilità polmonare caratterizzata ad esempio da febbre, dispnea, polmonite.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: vomito, nausea.
Comune: secchezza delle fauci.
Non comune: diarrea, stipsi.
Raro: dolore addominale.
Molto raro: pancreatite, glossite, stomatite.
Patologie epatobiliari
Raro: epatopatia colestatica, parenchimale (epatocellulare) o di tipo misto, sindrome del dotto biliare evanescente, ittero.
Molto raro: insufficienza epatica, epatite granulomatosa.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: orticaria che può essere anche grave, dermatite allergica.
Non comune: dermatite esfoliativa.
Raro: lupus eritematosus sistemico, prurito.
Molto raro: gravi reazioni avverse cutanee (SCARs) come la sindrome
di Steven–Johnson (*) (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN), reazioni di fotosensibilità, eritema multiforme, eritema nodoso, alterazione della pigmentazione cutanea, porpora, acne, iperidrosi, alopecia, irsutismo.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Raro: debolezza muscolare.
Molto raro: disturbi del metabolismo osseo (diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di calcio e delle concentrazioni ematiche di 25–idrossi–colecalciferolo) che portano a osteomalacia/osteoporosi, artralgia, mialgia, spasmi muscolari. Il meccanismo mediante il quale Tegretol influenza il metabolismo osseo non è stato identificato.
Patologie renali e urinarie
Molto raro: nefrite tubulointerstiziale, insufficienza renale, compromissione renale (es. albuminuria, ematuria, oliguria, aumento dei livelli di urea ematica/azotemia), ritenzione urinaria, pollachiuria.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Molto raro: disfunzioni sessuali/disfunzione erettile, anomalie nella spermatogenesi (con diminuzione del numero degli spermatozoi e/o della motilità).
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: affaticamento.
Esami diagnostici
Molto comune: innalzamento delle gamma–GT (dovuto all’induzione degli enzimi epatici), di solito clinicamente non rilevante.
Comune: innalzamento delle concentrazioni ematiche della fosfatasi alcalina.
Non comune: innalzamento delle transaminasi.
Molto raro: aumento della pressione intraoculare, aumento dei livelli ematici di colesterolo, lipoproteine ad alta densità, e trigliceridi. Alterazione dei parametri funzionali della tiroide: diminuzione della L–Tiroxina (tiroxina libera, tiroxina, triiodotiroxina) e aumento delle concentrazioni ematiche dell’ormone stimolante la tiroide, di solito senza manifestazioni cliniche, aumento dei livelli ematici di prolattina.
(*) In alcuni Paesi asiatici la frequenza è "rara". Vedere anche paragrafo 4.4.
Ulteriori reazioni avverse derivanti da segnalazioni spontanee (frequenza non nota)
Le seguenti reazioni avverse derivano dall’esperienza post–marketing con Tegretol e si riferiscono a segnalazioni spontanee e ai casi descritti in letteratura. Poichè queste reazioni derivano spontaneamente da una popolazione di dimensione incerta, non è possibile stimarne con certezza la frequenza che è pertanto indicata come "non nota". Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi. All’interno di ciascuna classe, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.
Infezioni ed infestazioni
Riattivazione di infezioni da Herpesvirus umano 6.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Depressione midollare.
Patologie del sistema nervoso
Sedazione, disturbi della memoria.
Patologie gastrointestinali
Colite.
Disturbi del sistema immunitario
Rash farmaco–indotto con eosinofilia e sintomi sistemici (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Pustolosi esantematica acuta generalizzata (Acute Generalized Exanthematous Pustulosis, AGEP), cheratosi lichenoide, onicomadesi.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Fratture.
Esami diagnostici
Diminuzione della densità ossea.
C’è una crescente evidenza riguardo l’associazione di marcatori genetici e la comparsa di reazioni avverse cutanee come SJS, TEN, DRESS, AGEP e rash maculopapulare. In pazienti giapponesi ed europei queste reazioni sono segnalate in associazione con l’uso di carbamazepina e la presenza di allele HLA–A*3101. Un altro marker, HLA–A*1502, ha dimostrato di essere fortemente associato con le sindromi di SJS e TEN tra gli individui di origine cinese di etnia Han, tailandese e qualche altra discendenza asiatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.4 per ulteriori informazioni).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo
l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
Compresse 200 mg e 400 mg
Cellulosa microcristallina; carmellosa sodica; silice colloidale anidra; magnesio stearato.
Bambini Sciroppo
Polietilenglicole stearato; cellulosa microcristallina/sodio carmellosa; sorbitolo 70% (non cristallizzabile); metile paraidrossibenzoato; propile paraidrossibenzoato; saccarina sodica; idrossietilcellulosa; acido sorbico; glicole propilenico; aroma caramello; acqua depurata.
Compresse a rilascio modificato da 200 mg e 400 mg
Silice colloidale anidra; dispersione acquosa di etilcellulosa; cellulosa microcristallina; poliacrilato dispersione 30%; magnesio stearato; croscarmellosa sodica; talco; ipromellosa; olio di ricino poliossidrilato idrogenato; ferro ossido rosso; ferro ossido giallo; titanio diossido.
Compresse masticabili da 100 mg
Silice colloidale anidra; aroma menta–ciliegia; eritrosina; gelatina; glicerolo; magnesio stearato; amido di mais; carbossimetilamido sodico A; acido stearico; saccarosio per compressione.
Sciroppo: proteggere dal calore e dalla luce.
Compresse convenzionali: proteggere dall’umidità.
Compresse a rilascio modificato: proteggere dall’umidità – Conservare a temperatura non superiore a 25°C.
Compresse masticabili: conservare a temperatura non superiore a 25°C.