Posologia
Adulti
Zebinix deve essere aggiunto alla terapia anticonvulsivante in atto. La dose iniziale raccomandata è 400 mg una volta al giorno, da aumentare a 800 mg una volta al giorno dopo una o due settimane. In base alla risposta individuale si può aumentare la dose fino a 1200 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.1).
Anziani (oltre i 65 anni di età)
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nella popolazione anziana, a condizione che la funzione renale non sia disturbata.
Compromissione renale
Procedere con cautela nel trattamento dei pazienti con compromissione renale aggiustando così la dose in base alla clearance della creatinina (ClCr):
– CLCR >60 ml/min: non sono necessari aggiustamenti di dose
– CLCR 30–60 ml/min: dose iniziale di 400 mg a giorni alterni per 2 settimane seguita dalla somministrazione giornaliera di 200 mg una volta al giorno o 400 mg. È possibile tuttavia incrementare la dose in base alla risposta individuale
– CLCR < 30 ml/min: non disponendo di dati sufficienti non è raccomandato l’uso nei pazienti con compromissione renale severa.
Compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non sono necessari aggiustamenti di dose. La farmacocinetica di eslicarbazepina acetato non è stata valutata nei pazienti con severa compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2) per cui non è raccomandato l’uso in questi pazienti.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Zebinix in bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni non sono state ancora stabilite.
Modo di somministrazione
Uso orale.
Zebinix può essere assunto con o senza cibo.
Ideazione suicidaria
Ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati in pazienti trattati con principi attivi antiepilettici in diverse indicazioni. Inoltre una metanalisi di studi randomizzati e controllati con placebo su medicinali antiepilettici ha mostrato un piccolo incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidari. Il meccanismo alla base di tale rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un maggior rischio per l’eslicarbazepina acetato. Pertanto si devono tenere sotto controllo i pazienti alla ricerca di segni di ideazione e comportamento suicidari e si deve prendere in considerazione l’appropriato trattamento. Si devono avvertire i pazienti (e coloro che li assistono) di consultare un medico qualora comparissero segni di ideazione o comportamento suicidari.
Disturbi del sistema nervoso
Eslicarbazepina acetato è stato associato ad alcune reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale, come capogiro e sonnolenza, che potrebbero aumentare l’incidenza di lesioni accidentali.
Contraccettivi orali
Eslicarbazepina acetato potrebbe ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Quando si utilizza Zebinix si raccomanda l’uso aggiuntivo di mezzi contraccettivi non ormonali (vedere paragrafi 4.5 e 4.6).
Altri avvertenze e precauzioni
Qualora sia necessario interrompere l’uso di Zebinix si raccomanda di sospenderlo in modo graduale per contenere il più possibile il potenziale incremento della frequenza delle convulsioni.
Non è raccomandato l’uso concomitante di eslicarbazepina acetato e oxcarbazepina per il pericolo di sovraesposizione ai metaboliti attivi.
Non si ha esperienza a proposito della sospensione dell’uso concomitante di medicinali antiepilettici durante il trattamento con Zebinix (cioè del passaggio alla monoterapia).
Reazioni cutanee
Una eruzione si è sviluppata come reazione avversa nell’1,1% di tutta la popolazione trattata con Zebinix negli studi controllati con placebo sull’uso aggiuntivo in pazienti epilettici. Se compaiono segni o sintomi di ipersensibilità si deve sospendere l’eslicarbazepina acetato.
Allele HLA–B* 1502 – nella popolazione cinese Han, tailandese e in altre popolazioni asiatiche È stata dimostrata una stretta associazione tra la presenza di HLA–B* 1502 nei soggetti di origine cinese Han e tailandese e il rischio di sviluppare severe reazioni cutanee conosciute come sindrome di Stevens–Johnson (SSJ) durante il trattamento con carbamazepina. La struttura chimica di eslicarbazepina acetato è simile a quella di carbamazepina ed è possibile che i pazienti positivi per HLA–B*1502 possano anche essere esposti al rischio di sviluppare una SSJ dopo il trattamento coneslicarbazepina acetato. La prevalenza del carrier di HLA–B*1502 è circa del 10 % nelle popolazioni cinese Han e tailandese. Laddove possibile, questi soggetti devono essere valutati per la presenza di questo allele prima di iniziare il trattamento con carbamazepina o composti chimicamente correlati. Se i pazienti di queste origini risultano positivi per l’allele HLA– B*1502, l’uso di eslicarbazepina acetato può essere preso in considerazione se si ritiene che i benefici superino i rischi.
Data la prevalenza di questo allele in altre popolazioni asiatiche (ad es. superiore al 15% nelle Filippine e in Malesia), si può prendere in considerazione il ricorso a test genetici nelle popolazioni a rischio per la presenza di HLA– B*1502.
La prevalenza dell’allele HLA–B*1502 è trascurabile ad esempio nelle popolazioni di discendenza europea, africana, ispanica analizzate, nonché giapponese e coreana (<1%).
Allele HLA–A*3101 – popolazioni di discendenza europea e giapponese
Alcuni dati suggeriscono che HLA–A*3101 sia associato a un rischio aumentato di reazioni cutanee avverse indotte da carbamazepina tra cui sindrome di Stevens–Johnson Syndrome (SSJ), necrolisi epidermica tossica (NET), rash da farmaco con eosinofilia (sindrome DRESS) o pustolosi esantematosa generalizzata acuta (AGEP) meno severa e rash maculopapulare nei soggetti di discendenza europea e giapponese.
La frequenza dell’allele HLA–A*3101 varia ampiamente da una popolazione etnica all’altra. L’allele HLA–A*3101 ha una prevalenza dal 2 al 5% nelle popolazioni europee e circa del 10% nella popolazione giapponese.
La presenza dell’allele HLA–A*3101 può aumentare il rischio di reazioni cutanee indotte da carbamazepina (generalmente le meno severe) dal 5,0% nella popolazione generale al 26,0% tra i soggetti di origine europea, mentre la sua assenza può ridurre il rischio dal 5,0% al 3,8%.
Non si dispone di dati sufficienti a supporto di una raccomandazione dello screening per HLA–A*3101 prima di iniziare un trattamento con carbamazepina o composti chimicamente correlati.
Nel caso in cui in pazienti di origine europea o giapponese sia nota la positività per l’allele HLA–A*3101, l’utilizzo di carbamazepina o composti chimicamente correlati può essere preso in considerazione se si ritiene che i benefici superino i rischi.
Iponatremia
Nell’1,2% dei pazienti trattati con Zebinix è stata riportata iponatremia come reazione avversa. Nella maggior parte dei casi l’iponatremia è asintomatica, tuttavia può essere accompagnata da sintomi clinici come il peggioramento delle crisi, la confusione, la riduzione del livello di coscienza. La frequenza dell’iponatremia è aumentata con l’aumentare della dose di eslicarbazepina acetato. Nei pazienti con preesistente nefropatia che induca iponatremia o in pazienti in trattamento concomitante con medicinali che potrebbero essi stessi indurre iponatremia (es. diuretici, desmopressina, carbamazepina), si devono controllare i livelli di sodiemia sierica prima e durante il trattamento con eslicarbazepina acetato. Inoltre gli stessi livelli devono essere valutati qualora insorgano i segni clinici dell’iponatremia. Negli altri casi, i livelli di sodiemia devono essere controllati nell’ambito degli esami di laboratorio di routine. Qualora si sviluppi un’iponatremia clinicamente rilevante è necessario sospendere l’eslicarbazepina acetato.
Intervallo PR
Negli studi clinici con eslicarbazepina acetato sono stati osservati allungamenti dell’intervallo PR. Si deve usare cautela nei pazienti con condizioni cliniche (es. bassi livelli di tiroxina, anomalie della conduzione cardiaca) o che assumono medicinali concomitanti, di cui sia nota l’associazione con l’allungamento dell’intervallo PR.
Compromissione renale
Si deve usare cautela nel trattamento dei pazienti con compromissione renale, regolando la dose in base alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2). Non disponendo di dati sufficienti se ne sconsiglia l’uso nei pazienti con CLCR <30 ml/min.
Compromissione epatica
Dato che i dati clinici nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata sono limitati e mancano i dati clinici e di farmacocinetica nei pazienti con compromissione epatica severa, l’eslicarbazepina acetato deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata mentre non è raccomandato l’uso nei pazienti con compromissione epatica severa.
Rischio correlato all’epilessia e ai medicinali antiepilettici in generale
È stato dimostrato che nella prole di donne affette da epilessia la prevalenza delle malformazioni è da due a tre volte superiore rispetto al tasso del 3% circa nella popolazione generale. Quelle riportate con maggiore frequenza sono il labbro leporino, le malformazioni cardiache e i difetti del tubo neurale. La terapia con più medicinali antiepilettici potrebbe essere associata a un rischio di malformazionicongenite più elevato rispetto alla monoterapia, per cui è importante attenersi alla monoterapia ogni qualvolta sia possibile. Alle donne che è probabile rimangano incinte o che sono in età fertile si deve fornire una consulenza specialistica. Quando una donna programma una gravidanza si deve riesaminare l’esigenza della terapia antiepilettica. Non si deve interrompere improvvisamente la terapia antiepilettica in quanto ciò potrebbe scatenare delle crisi, con serie conseguenze sia per la madre, sia per il bambino.
Donne in età fertile/contraccezione
Eslicarbazepina acetato interagisce negativamente con i contraccettivi orali. Pertanto, deve essere usato un metodo anticoncezionale alternativo, efficace e sicuro durante il trattamento e fino alla fine del ciclo mestruale in corso dopo l’interruzione del trattamento.
Gravidanza
Non vi sono dati riguardanti l’uso di eslicarbazepina acetato in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una donna in trattamento con eslicarbazepina acetato rimane incinta o programma una gravidanza, si deve rivalutare attentamente l’uso di Zebinix. Si devono somministrare le dosi minime efficaci e nei limiti del possibile si deve preferire la monoterapia, almeno durante i primi tre mesi di gravidanza. Alle pazienti si deve fornire una consulenza circa la possibilità di un più elevato rischio di malformazioni e l’opportunità di uno screening prenatale.
Monitoraggio e prevenzione
I medicinali antiepilettici potrebbero concorrere al deficit di acido folico, una delle possibili cause concomitanti di anomalie del feto. Si raccomanda l’integrazione di acido folico prima e durante la gravidanza. Non essendo dimostrata l’efficacia di tale integrazione, si può offrire una diagnosi prenatale specifica anche alle donne trattate con un’integrazione di acido folico.
Nel neonato
Nel neonato sono stati riportati disturbi emorragici causati da medicinali antiepilettici. Per precauzione si deve somministrare vitamina K1 come misura preventiva durante le ultime settimane di gravidanza e al neonato.
Allattamento
Non è noto se eslicarbazepina acetato siano escreto nel latte materno. Studi sugli animali hanno dimostrato l’escrezione di eslicarbazepina nel latte materno. Dal momento che non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno, durante il trattamento con eslicarbazepina acetato si deve interrompere l’allattamento al seno.
Fertilità
Le potenziali reazioni avverse di eslicarbazepina acetato sulla fertilità della generazione parentale e F1 sono stati valutati su ratti e topi. Uno studio sulla fertilità condotto su ratti maschi e femmine ha evidenziato una compromissione della fertilità femminile dovuta alla somministrazione di eslicarbazepina acetato. In uno studio sulla fertilità condotto sui topi si sono riscontrati effetti sullo sviluppo degli embrioni; tuttavia, tali effetti potevano essere riconducibili anche al ridotto numero di corpi lutei e pertanto evidenziare una compromissione della fertilità. Nel topo aumentava l’incidenza complessiva di anomalie maggiori e l’incidenza di anomalie maggiori a carico dello scheletro. Non si sono osservati effetti sui parametri della fertilità F1 in ratti e topi.
Riassunto del profilo di sicurezza
In studi controllati con placebo che hanno coinvolto 1842 pazienti adulti con crisi a esordio parziale (1282 pazienti trattati con eslicarbazepina acetato e 560 trattati con placebo), il 50,7% dei pazienti trattati con eslicarbazepina acetato e il 27,7% dei pazienti trattati con placebo ha sviluppato reazioni avverse.
Le reazioni avverse sono state in genere di intensità lieve o moderata e sono insorte prevalentemente durante le prime settimane di trattamento con eslicarbazepina acetato.
I rischi identificati per Zebinix sono principalmente effetti indesiderati dose–dipendenti, correlati alla classe farmacologica. Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento, segnalati negli studi clinici condotti con pazienti epilettici adulti sia nei gruppi del placebo, sia nei gruppi trattati con eslicarbazepina acetato, sono stati capogiro, sonnolenza, cefalea e nausea. La maggior parte degli reazioni avverse correlati al trattamento è stata segnalata in <3% dei soggetti di qualsiasi gruppo di trattamento.
Tabella delle reazioni avverse
Nella tabella sottostante sono riportate tutte le reazioni avverse secondo la Classificazione per sistemi e organi e frequenza; queste sono state identificate a seguito della revisione del database di sicurezza completo della Eslicarbazepina Acetato.
La revisione iniziale è stata effettuata considerando tutti gli eventi avversi emergenti dal trattamento negli studi di epilessia in doppio cieco nel gruppo totale dell’ Eslicarbazepina Acetato.
Sono stati considerati anche i seguenti parametri: tassi di incidenza più alti del placebo, severità, gravità e valutazione della causalità di ogni caso individuale, coerenza con la farmacologia dell’ Eslicarbazepina Acetato e dati provenienti da fasi di studio in aperto e dati di sicurezza post marketing.
La seguente convenzione è stata utilizzata per la classificazione delle reazioni avverse: molto comune ≥1/10, comune ≥1/100 a <1/10, insolito ≥1/1,000 a <1/100, raro ≥1/10,000 a <1/1,000 e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine di gravità decrescente.
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune | Rara | Non nota |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Anemia | Trombocitopenia, leucopenia | |||
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità | ||||
| Patologie endocrine | Ipotiroidismo | ||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Iponatremia, appetito ridotto | Squilibrio elettrolitico, disidratazione,ipoclore mia | |||
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | Apatia, depressione, nervosismo, agitazione, irritabilità, disturbo da deficit di attenzione/iperattività, stato confusionale, sbalzi di umore, pianto, ritardo psicomotorio, disturbo psicotico | |||
| Patologie del sistema nervoso | Capogiro, sonnolenza. | Cefalea, alterazione dell’attenzione, tremore, atassia, disturbo dell’equilibrio | Coordinazione anormale, compromissione della memoria, amnesia, ipersonnia, sedazione, afasia, disestesia, distonia, letargia, parosmia, sindrome cerebellare, convulsione, neuropatia periferica, nistagmo, disturbo del linguaggio, disartria, sensazione di bruciore, parestesia, emicrania | ||
| Patologie dell’occhio | Diplopia, visione offuscata | Compromissione della visione, oscillopsia, disturbo del movimento binoculare dell’occhio, iperemia oculare | |||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigine | Ipoacusia, tinnito | |||
| Patologie cardiache | Palpitazioni, bradicardia | ||||
| Patologie vascolari | Ipertensione (incluse crisi ipertensive), ipotensione, ipotensione ortostatica, vampate di calore, sensazione di freddo alle estremità | ||||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Epistassi, dolore toracico | ||||
| Patologie gastrointestinali | Nausea, vomito, diarrea | Stitichezza, dispepsia, gastrite, dolore addominale, bocca secca, fastidio addominale, distensione dell’addome, gengivite, melena, mal di denti | Pancreatite | ||
| Patologie epatobiliari | Patologia epatica | ||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea | Alopecia, cute secca, iperidrosi, eritema, patologia della cute, prurito | Reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo | Mialgia, disturbi del metabolismo osseo, debolezza muscolare, dolore alle estremità | ||||
| Patologie renali e urinarie | Infezione delle vie urinarie | ||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento, alterazione dell’andatura, astenia | Malessere, brividi, edema periferico | |||
| Esami diagnostici | Riduzione della pressione arteriosa, riduzione del peso, aumento della pressione arteriosa, riduzione della sodiemia, diminuzione di cloruro nel sangue, aumento di osteocalcina, riduzione dell’ematocrito, riduzione dell’emoglobina, aumento delle transaminasi | ||||
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Tossicità da farmaci, caduta, ustione |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Patologie dell’occhio e del sistema nervoso
In pazienti trattati contemporaneamente con carbamazepina ed eslicarbazepina acetato in studi controllati con placebo, le seguenti reazioni avverse sono osservate: diplopia (11,4% dei soggetti con assunzione concomitante di carbamazepina, 2,4% dei soggetti senza assunzione concomitante di carbamazepina), coordinazione anormale (6,7% dei soggetti con assunzione concomitante di carbamazepina, 2,7% dei soggetti senza assunzione concomitante di carbamazepina), e capogiro (30,0% dei soggetti con assunzione concomitante di carbamazepina, 11,5% dei soggetti senza assunzione concomitante di carbamazepina), vedere paragrafo 4.5.
Intervallo PR
L’uso di eslicarbazepina acetato si associa all’incremento dell’intervallo PR. Possono verificarsi le reazioni avverse che si associano all’allungamento dell’intervallo PR (es. blocco AV, sincope, bradicardia).
Reazioni Evente avversi correlati alla classe farmacologica
Nel corso degli studi controllati con placebo del programma sull’epilessia con eslicarbazepina acetato non si sono verificate reazioni avverse rare quali depressione midollare, reazioni anafilattiche, severe reazioni cutanee (es. Sindrome di Stevens–Johnson), lupus eritematoso sistemico o gravi aritmie cardiache. Tuttavia tali reazioni sono state riportate con oxcarbazepina, per cui non si può escludere che si verifichino in seguito al trattamento con eslicarbazepina acetato.
Ci sono stati casi di diminuzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti in terapia a lungo termine con farmaci antiepilettici strutturalmente correlati carbamazepina e oxacarbazepina. Il meccanismo attraverso il quale il metabolismo osseo è influenzato non è stato identificato.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
Povidone K 29/32
Sodio croscarmellosio
Magnesio stearato
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.