Il trattamento deve essere iniziato sotto il controllo di un medico specializzato nel trattamento dell’emofilia e con un supporto di rianimazione immediatamente disponibile in caso di anafilassi.
Posologia
La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit di fattore VIII, dalla sede e dall’entità dell’emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente. Il numero di unità di fattore VIII viene espresso in Unità Internazionali (UI), riferite allo standard WHO per i concentrati di fattore VIII. L’attività plasmatica del fattore VIII è espressa sia in percentuale (riferita al plasma umano normale) sia in unità internazionali (riferite allo standard internazionale per il fattore VIII plasmatico).
Una Unità Internazionale (UI) di attività di fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore VIII contenuta in un ml di plasma umano normale.
Trattamento
La stima della dose richiesta di fattore VIII si basa sulla considerazione empirica che 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l’attività plasmatica di fattore VIII di 2 UI/dl. La dose necessaria viene determinata per mezzo della seguente formula:
Unità (UI) richieste = peso corporeo (kg) x aumento di fattore VIII desiderato (%) x 0,5
Nell’eventualità dei seguenti episodi emorragici, l’attività di fattore VIII non deve scendere al di sotto dei livelli di attività plasmatica determinati (in % o in UI/dl) rispetto ai livelli normali nel periodo corrispondente. La seguente tabella 1 può essere utilizzata come riferimento per il dosaggio negli episodi emorragici ed in chirurgia:
Tabella 1 Guida per il dosaggio in episodi emorragici e in chirurgia
| Gravità dell’emorragia/tipo di intervento chirurgico | Livello di Fattore VIII richiesto (%) o (UI/dl) | Frequenza delle somministrazioni (h)/durata della terapia (gg) |
| Emorragie | ||
| Emartro in fase precoce, emorragie intramuscolari o del cavo orale. | 20–40 | Ripetere l’iniezione ogni 12–24 ore (8–24 ore per pazienti di età inferiore a 6 anni) per almeno 1 giorno fino a che, a cessazione del dolore, l’episodio emorragico sia risolto o si sia giunti a guarigione. |
| Emartri più estesi, emorragie intramuscolari o ematomi. | 30–60 | Ripetere l’iniezione ogni 12–24 ore (8–24 ore per pazienti di età inferiore a 6 anni) per 3–4 giorni o più, fino alla scomparsa del dolore e dell’invalidità acuta. |
| Emorragie a rischio per la vita. | 60–100 | Ripetere l’iniezione ogni 8–24 ore (6–12 ore per pazienti di età inferiore a 6 anni) fino alla risoluzione dell’evento. |
| Interventi chirurgici | ||
| Minori Incluse le estrazioni dentarie. | 30–60 | Ogni 24 ore (12–24 ore per pazienti di età inferiore a 6 anni), per almeno 1 giorno, fino al raggiungimento della guarigione. |
| Maggiori | 80–100 (pre– e post–intervento) | Ripetere l’iniezione ogni 8–24 ore (6–24 ore per pazienti di età inferiore a 6 anni) fino al raggiungimento di una adeguata cicatrizzazione; successivamente continuare la terapia per almeno altri 7 giorni per mantenere l’attività del fattore VIII a valori compresi tra il 30–60% (UI/dl). |
La dose e la frequenza della somministrazione devono essere adattate alla risposta clinica per ogni singolo caso. In certe circostanze (ad esempio, presenza di un inibitore a basso titolo) possono essere necessarie dosi maggiori di quelle calcolate usando la formula.
Durante il trattamento è consigliabile eseguire una adeguata determinazione dei livelli di fattore VIII plasmatico per stabilire la dose da somministrare e la frequenza delle iniezioni. In particolare, in caso di interventi chirurgici maggiori, è indispensabile eseguire un attento monitoraggio della terapia sostitutiva per mezzo della determinazione dell’attività plasmatica del fattore VIII. La risposta verso il fattore VIII può variare a seconda del singolo paziente, mostrando livelli differenti di recupero in vivo e differente emivita.
Profilassi
Per la profilassi antiemorragica a lungo termine in pazienti affetti da emofilia A grave, le dosi usuali sono di 20–40 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo ad intervalli di 2–3 giorni.
Popolazione pediatrica
Per il trattamento, la dose nei pazienti pediatrici (da 0 a 18 anni di età) non differisce da quella dei pazienti adulti. Per la terapia profilattica nei pazienti al di sotto dei 6 anni di età, sono raccomandate dosi da 20–50 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo, 3–4 volte alla settimana.
L’uso delle formulazioni da 2 ml non è stato documentato nei soggetti pediatrici con età inferiore a 2 anni.
Modo di somministrazione
ADVATE deve essere somministrato per via endovenosa. In caso di somministrazione da parte di personale non sanitario è necessario un training appropriato.
È necessario determinare la velocità di somministrazione, in modo da non creare disagio al paziente, fino ad un massimo di 10 ml/min.
Dopo la ricostituzione, la soluzione è limpida, incolore, priva di corpi estranei e ha un pH da 6,7 a 7,3. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6
Ipersensibilità
Sono state riportate reazioni di ipersensibilità di tipo allergico, tra cui l’anafilassi, con l’ADVATE. Il prodotto contiene tracce di proteine murine e di criceto. Se insorgono sintomi di ipersensibilità, i pazienti devono essere avvisati di interrompere immediatamente il trattamento e contattare il proprio medico. I pazienti devono essere informati circa i primi segni delle reazioni di ipersensibilità, che comprendono orticaria, orticaria generalizzata, costrizione toracica, sibilo, ipotensione e anafilassi. In caso di shock, deve essere instaurato il trattamento medico standard dello shock. A causa della diminuzione del volume di iniezione di ADVATE ricostituito con 2 ml di acqua sterilizzata per preparazioni iniettabili, se si verificano reazioni di ipersensibilità, c’è meno tempo per intervenire interrompendo l’iniezione. Pertanto, si consiglia di porre particolare attenzione durante l’iniezione di ADVATE ricostituito con 2 ml di acqua sterilizzata per preparazioni iniettabili, soprattutto nei pazienti pediatrici.
Inibitori
La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII rappresenta una complicanza nota nel trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono generalmente immunoglobuline IgG dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII, e sono quantificate in Unità Bethesda (UB) per ml di plasma per mezzo del test modificato. In pazienti che sviluppano inibitori del fattore VIII, le condizioni possono manifestarsi come un’insufficiente risposta clinica. In tali casi, è raccomandato che venga contattato un centro emofilia specializzato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato al tempo di esposizione al fattore VIII, essendo maggiore entro i primi 20 giorni di esposizione, e ad altri fattori genetici e ambientali. Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni dall’esposizione.
Casi di comparsa di inibitore ricorrente (a basso titolo) sono stati osservati a seguito del passaggio da un prodotto a base di fattore VIII ad un altro, in pazienti già in precedenza trattati con più di 100 giorni di esposizione e con una storia precedente di sviluppo di inibitori. Si raccomanda pertanto di monitorare attentamente tutti i pazienti per la ricomparsa di inibitori dopo qualsiasi passaggio da un prodotto a un altro.
In generale, tutti i pazienti trattati con fattore VIII della coagulazione devono essere sottoposti ad osservazioni cliniche e ad attento monitoraggio per evidenziare lo sviluppo di inibitori mediante adeguati test di laboratorio. Se non si ottengono i livelli plasmatici di attività del fattore VIII attesi, o se l’emorragia non è controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito un test al fine di determinare se siano presenti inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia sostitutiva con fattore VIII potrebbe non essere efficace e devono essere prese in considerazione altre soluzioni terapeutiche. La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici con esperienza nel trattamento di pazienti con emofilia e inibitori del fattore VIII.
Somministrazione errata di ADVATE
Nel caso di ADVATE ricostituito in 2 ml di acqua sterilizzata per preparazioni iniettabili, la somministrazione errata (endoarteriosa e paravenosa) può portare a lievi reazioni a breve termine a livello della sede di iniezione, come contusione ed eritema.
Complicazioni correlate a catetere nel trattamento
Se è necessario il dispositivo per accesso venoso centrale (CVAD), si deve prendere in considerazione il rischio di complicazioni correlate al CVAD, tra cui infezioni locali, batteriemia e trombosi in sede di catetere.
Considerazioni correlate all’eccipiente
Dopo ricostituzione questo medicinale contiene 0,45 mmol di sodio (10 mg) per flaconcino. Bisogna tenerne conto in caso di pazienti sottoposti a dieta iposodica.
Al fine di mantenere un collegamento tra il paziente e il numero di lotto del prodotto medicinale, si raccomanda vivamente di prendere nota del nome e del numero di lotto del prodotto a ogni somministrazione di ADVATE a un paziente.
Popolazione pediatrica
Le avvertenze e le precauzioni riportate si applicano sia agli adulti che ai bambini.
Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con fattore VIII. A causa dei rari casi di emofilia A fra le donne, non sono disponibili dati riguardanti l’impiego di fattore VIII durante la gravidanza e l’allattamento. Pertanto durante la gravidanza e l’allattamento, il fattore VIII deve essere usato solo se chiaramente indicato.
Riassunto del profilo di sicurezza
Negli studi clinici con ADVATE sono stati inclusi 418 soggetti con almeno una esposizione ad ADVATE, per una segnalazione totale di 93 reazioni avverse da farmaco (ADR). Le ADR riportate con la maggiore frequenza sono state sviluppo di anticorpi neutralizzanti verso il fattore VIII (inibitori), cefalea e febbre.
Sono state osservate raramente reazioni di ipersensibilità o allergiche (che possono comprendere angioedema, bruciore e sensazione urticante in sede di infusione, brividi, vampate, orticaria generalizzata, cefalea, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, costrizione toracica, formicolio, vomito, sibilo), che in alcuni casi potrebbero evolvere in grave anafilassi (incluso shock).
Si può osservare lo sviluppo di anticorpi verso le proteine murine e/o di criceto con reazioni di ipersensibilità correlate.
I pazienti affetti da emofilia A possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) al fattore VIII. Se si sviluppano tali inibitori, la condizione si manifesterà come un’insufficiente risposta clinica. In tali casi, è raccomandato che venga contattato un centro emofilia specializzato.
Tabella delle reazioni avverse
La tabella 2 seguente riporta la frequenza delle reazioni avverse da farmaco in sperimentazioni cliniche e quelle riportate spontaneamente. La tabella segue la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (classificazione per sistemi e organi e livello di termine preferito). La frequenza è stata valutata sulla base dei seguenti criteri: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 fino a < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 fino a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 fino a < 1/1.000) e molto rara (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.
Tabella 2 Frequenza delle reazioni avverse da farmaco (ADRs) in studi clinici e quelle riportate spontaneamente
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Reazioni avverse | Frequenzaa |
| Infezioni ed infestazioni | Influenza | Non comune |
| Laringite | Non comune | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Inibizione del fattore VIIIc | Comune |
| Linfangite | Non comune | |
| Disturbi del sistema immunitario | Reazione anafilattica | Non nota |
| Ipersensibilitàc | Non nota | |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Comune |
| Capogiri | Non comune | |
| Compromissione della memoria | Non comune | |
| Sincope | Non comune | |
| Tremore | Non comune | |
| Emicrania | Non comune | |
| Disgeusia | Non comune | |
| Patologie dell’occhio | Infiammazione oculare | Non comune |
| Patologie cardiache | Palpitazioni | Non comune |
| Patologie vascolari | Ematoma | Non comune |
| Vampate | Non comune | |
| Pallore | Non comune | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea | Non comune |
| Patologie gastrointestinali | Diarrea | Non comune |
| Dolore addominale superiore | Non comune | |
| Nausea | Non comune | |
| Vomito | Non comune | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Prurito | Non comune |
| Esantema | Non comune | |
| Iperidrosi | Non comune | |
| Orticaria | Non comune | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Piressia | Comune |
| Edema periferico | Non comune | |
| Dolore toracico | Non comune | |
| Fastidio al torace | Non comune | |
| Brividi | Non comune | |
| Sensazione di anormalità | Non comune | |
| Ematoma in sede di puntura vasale | Non comune | |
| Affaticamento | Non nota | |
| Reazione in sede di iniezione | Non nota | |
| Malessere | Non nota | |
| Esami diagnostici | Conta dei monociti aumentata | Non comune |
| Abbassamento livello fattore VIII della coagulazioneb | Non comune | |
| Abbassamento dell’ematocrito | Non comune | |
| Test di laboratorio fuori norma | Non comune | |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Complicanza post intervento | Non comune |
| Emorragia da post intervento | Non comune | |
| Reazione locale da intervento | Non comune |
a) Calcolati sulla base del numero totale di pazienti trattati con ADVATE (418).
b) L’imprevista diminuzione dei livelli del fattore VIII della coagulazione si è verificata in un paziente durante l’infusione continua di ADVATE a seguito di un intervento chirurgico (10–14 giorni dopo l’intervento). L’emostasi è stata mantenuta sempre durante questo periodo e sia i livelli plasmatici di fattore VIII che le percentuali della clearance sono ritornati a livelli adeguati entro il 15 ° giorno post–operatorio. I test per l’inibitore del fattore VIII eseguiti dopo il completamento dell’infusione continua e al termine dello studio hanno dato risultati negativi.
c) Le ADR sono spiegate nella sezione seguente.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Sviluppo inibitori
È stato segnalato sviluppo di inibitori in pazienti trattati in precedenza (PTP) e in pazienti non trattati in precedenza (PUP). Per informazioni, vedere paragrafi 5.1 (Proprietà farmacologiche) e 4.4 (Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).
ADR specifiche per i residui del processo di produzione
Dei 229 pazienti trattati, testati per anticorpi della proteina cellulare di ovaio di criceto cinese (CHO), 3 hanno evidenziato una tendenza verso l’alto statisticamente significativa nei titoli, 4 hanno evidenziato picchi costanti o picchi transitori e un paziente ha evidenziato entrambi ma senza sintomi clinici. Dei 229 pazienti trattati, testati per anticorpi della IgG murina, 10 hanno evidenziato una tendenza verso l’alto statisticamente significativa, 2 hanno evidenziato picchi costanti o picchi transitori e un paziente ha evidenziato entrambi. Quattro di questi pazienti hanno riportato casi isolati di orticaria, prurito, esantema e conta degli eosinofili leggermente elevata fra le esposizioni ripetute al prodotto di studio.
Ipersensibilità
Le reazioni di tipo allergico includono l’anafilassi e si sono manifestate con capogiro, parestesia, esantema, arrossamento, edema del viso, orticaria e prurito.
Popolazione pediatrica
A parte lo sviluppo di inibitori in pazienti pediatrici non trattati in precedenza (PUP) e le complicazioni correlate a catetere, negli studi clinici non si sono osservate differenze nelle ADR specifiche per l’età.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.
Polvere
Mannitolo
Sodio cloruro
Istidina
Trealosio
Calcio cloruro
Trometamolo
Polisorbato 80
Glutatione (ridotto).
Solvente
Acqua per preparazioni iniettabili.
Conservare in frigorifero (2 °C– 8 °C).
Non congelare.
ADVATE con dispositivo BAXJECT II: tenere il flaconcino del prodotto nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.
ADVATE nel sistema BAXJECT III: tenere il blister sigillato nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.