Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento della emofilia A.
Posologia
La potenza di ReFacto AF riportata in etichetta è basata sul test con substrato cromogenico della Farmacopea Europea, in cui lo standard di produzione della potenza è stato calibrato secondo lo Standard Internazionale dell’OMS utilizzando il test con substrato cromogenico.
Quando si monitorano i livelli di attività del fattore VIII nei pazienti durante il trattamento con ReFactoAF, l’utilizzo del test con substrato cromogenico della Farmacopea Europea è altamente raccomandato.
Il test cromogenico produce risultati più alti rispetto a quelli osservati con il test di coagulazione "one stage". Generalmente i risultati del test di coagulazione "one stage" sono il 20%–50% inferiori rispetto ai risultati del test con substrato cromogenico. Lo standard di laboratorio del ReFacto AF può essere utilizzato per correggere questa discrepanza (vedere paragrafo 5.2).
Un altro prodotto moroctocog alfa approvato per l’utilizzo fuori dall’Europa ha una potenza diversa calcolata utilizzando un test "one stage" calibrato con lo standard dell’OMS; questo medicinale è identificato con il nome commerciale XYNTHA. A causa della diversità dei metodi utilizzati per calcolare la potenza di XYNTHA e ReFacto AF, 1 UI del prodotto XYNTHA (calibrato con test "one stage") è approssimativamente equivalente a 1,38 UI del prodotto ReFacto AF (calibrato con test cromogenico). Se si prescrive ReFacto AF ad un paziente normalmente trattato con XYNTHA, il medico può prendere in considerazione l’aggiustamento del dosaggio terapeutico sulla base dei valori del recupero del fattore VIII.
Si devono avvertire i soggetti affetti da emofilia A di portare con sé una quantità adeguata di medicinale a base di fattore VIII, sulla base della posologia seguita, per il trattamento previsto in caso di viaggi. Si devono avvertire i pazienti di consultarsi con il loro medico prima di viaggiare.
La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità della carenza del fattore VIII, dalla localizzazione e dall’entità dell’emorragia nonché dalle condizioni cliniche del paziente. Le dosi somministrate devono essere titolate sulla base della risposta clinica del paziente. In presenza di un inibitore, potrebbero richiedersi dosaggi maggiori o un trattamento specifico adeguato.
Il numero di unità di fattore VIII somministrate è espresso in Unità Internazionali (UI), che sono correlate allo standard attuale dell’OMS per i prodotti contenenti fattore VIII.
L’attività plasmatica del fattore VIII è espressa o in percentuale (rispetto al plasma umano normale) o in UI (rispetto ad uno Standard Internazionale per il fattore VIII plasmatico). Una UI di attività del fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore VIII presente in 1 ml di plasma umano normale.
Il calcolo della dose richiesta di fattore VIII si basa sulla considerazione empirica che 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l’attività plasmatica del fattore VIII di 2 UI/dl. La dose richiesta è calcolata utilizzando la seguente formula:
Unità richieste (UI) = peso corporeo (kg) x incremento (% o UI/dl) del fattore VIII desiderato x 0,5 (UI/kg su UI/dl), dove 0,5 UI/kg su UI/dl rappresenta il reciproco del recupero incrementale generalmente osservato a seguito di infusioni di fattore VIII.
La dose da somministrare e la frequenza di somministrazione devono essere sempre orientate all’efficacia clinica nel singolo caso.
Nella eventualità dei seguenti episodi emorragici, l’attività del fattore VIII non deve scendere al di sotto dei livelli plasmatici forniti (in % del valore normale o in UI/dl) nel corrispondente periodo.
La tabella seguente può essere impiegata come guida per il dosaggio da somministrare durante episodi emorragici ed operazioni chirurgiche:
| Grado di emorragia/Tipo di operazione chirurgica | Livelli di fattore VIII richiesti (% o UI/dl) | Frequenza delle dosi (ore)/durata della terapia (giorni) |
| Emorragia | ||
| Emartro iniziale, sanguinamento muscolare o del cavo orale | 20–40 | Ripetere ogni 12–24 ore. Almeno 1 giorno fino a risoluzione dell’episodio di sanguinamento come indicato dal dolore o al raggiungimento della cicatrizzazione |
| Emartro più marcato, sanguinamento muscolare o ematoma | 30–60 | Ripetere l’infusione ogni 12–24 ore per 3–4 giorni o più fino a risoluzione del dolore e della disabilità acuta |
| Emorragie pericolose per la vita | 60–100 | Ripetere l’infusione ogni 8–24 ore finché il pericolo sia terminato |
| Operazioni chirurgiche | ||
| Minori, incluse le estrazioni dentali | 30–60 | Ogni 24 ore, per almeno 1 giorno, fino al raggiungimento della cicatrizzazione |
| Maggiori | 80–100 (pre– e post– operazione) | Ripetere l’infusione ogni 8–24 ore fino ad una cicatrizzazione adeguata della ferita, poi continuare la terapia per almeno altri 7 giorni per mantenere una attività del fattore VIII dal 30% al 60 % (UI/dl) |
Durante il corso del trattamento, si raccomanda un’appropriata determinazione dei livelli del fattore VIII per l’aggiustamentodella dose da somministrare e la frequenza di infusioni ripetute. Nella eventualità di interventi chirurgici maggiori, in particolare, è indispensabile un preciso monitoraggio della terapia sostitutiva mediante l’analisi della coagulazione (attività plasmatica del fattore VIII). I singoli pazienti possono avere una risposta variabile al fattore VIII, raggiungendo livelli diversi di recupero in vivo e mostrando emivite differenti.
Profilassi
Per la profilassi a lungo termine contro le emorragie in pazienti affetti da emofilia A grave, il dosaggio usuale è tra 20 e 40 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo ad intervalli di 2–3 giorni. In alcuni casi, soprattutto nei pazienti più giovani, possono rendersi necessari intervalli di somministrazione più ravvicinati o dosi di farmaco maggiori.
Popolazione pediatrica
Quando si trattano bambini più piccoli (età inferiore ai 6 anni) con ReFacto AF ci si deve aspettare la necessità di aumentare la dose rispetto a quella utilizzata per gli adulti e i bambini più grandi. In uno studio di ReFacto in bambini con età inferiore ai 6 anni, un’analisi farmacocinetica ha mostrato che l’emivita e il recupero erano inferiori rispetto a quelli osservati in bambini di età superiore e negli adulti (vedere paragrafo 5.2). Durante gli studi clinici i bambini di età inferiore ai 6 anni che seguivano una posologia profilattica hanno utilizzato una dose media di 50 UI/kg di ReFacto e hanno riportato una media di 6,1 episodi emorragici l’anno. I bambini di età superiore e gli adulti che seguivano posologie profilattiche hanno utilizzato una dose media di 27 UI/kg e hanno riportato una media di 10 episodi emorragici l’anno. In uno studio clinico, la dose media per infusione di ReFacto per episodi emorragici in bambini con età inferiore ai 6 anni era più alta della dose media somministrata a bambini di età superiore e agli adulti (rispettivamente 51,3 UI/kg e 29,3 UI/kg).
Insufficienza epatica o renale
L’aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale o epatica non è stato studiato in sperimentazioni cliniche.
Metodo di somministrazione
Uso endovenoso.
ReFacto AF è somministrato per infusione endovenosa nell’arco di diversi minuti dopo ricostituzione della polvere liofilizzata per iniezione con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%). La velocità di infusione deve essere valutata in base alla tollerabilità del paziente.
Si raccomanda un’adeguata formazione al personale non sanitario che somministra il prodotto.
Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Ipersensibilità
Con ReFacto AF sono state osservate reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. Il medicinale contiene tracce di proteine di criceto. Qualora si manifestino sintomi di ipersensibilità, si devono avvertire i pazienti di interrompere immediatamente l’uso del medicinale e di contattare il medico. I pazienti devono essere informati dei segni premonitori delle reazioni di ipersensibilità, inclusi orticaria, orticaria generalizzata, senso di oppressione toracica, respiro sibilante, ipotensione ed anafilassi.
In caso di shock devono essere messi in atto gli standard medici di trattamento dello shock.
Anticorpi neutralizzanti (inibitori)
La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) il fattore VIII è una complicanza nota nel trattamento dei pazienti con emofilia A. Questi inibitori sono di solito immunoglobuline IgG dirette contro l’attività pro–coagulante del fattore VIII e sono quantificati in Unità Bethesda (UB) per ml di plasma utilizzando la modifica di Nijmegen al test Bethesda. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato all’esposizione al fattore VIII, ed è più elevato nei primi 20 giorni di esposizione. Raramente si possono sviluppare inibitori dopo i primi 100 giorni di esposizione.
Sono stati osservati casi di ricomparsa di inibitori (basso titolo) dopo il passaggio da un prodotto contenente fattore VIII ad un altro, in pazienti trattati in precedenza, con più di 100 giorni di esposizione e con anamnesi positiva per lo sviluppo di inibitori. Si raccomanda pertanto di monitorare attentamente tutti i pazienti per la ricomparsa di inibitori dopo qualsiasi passaggio da un medicinale a un altro.
In generale, tutti i pazienti trattati con medicinali contenenti fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo degli inibitori mediante appropriate visite cliniche e test di laboratorio. Se non si ottengono i livelli plasmatici di attività del fattore VIII attesi, o se l’emorragia non è controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito un test al fine di determinare se siano presenti inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli di inibitore superiori a 10 UB, la terapia con fattore VIII può non essere efficace ed altre soluzioni terapeutiche devono essere prese in considerazione. La gestione di questi pazienti deve essere affidata ad un medico con esperienza nel trattamento di pazienti con emofilia e inibitori del fattore VIII.
Segnalazioni di mancanza di efficacia
Sono state ricevute durante gli studi clinici e nel contesto post–marketing segnalazioni di mancanza di efficacia, principalmente nei pazienti in profilassi. La mancanza di efficacia è stata descritta come sanguinamento nelle articolazioni target, sanguinamento in nuove articolazioni oppure una sensazione soggettiva del paziente di insorgenza di nuovo sanguinamento. Quando si prescrive ReFacto AF, è importante titolare e monitorare individualmente per ogni paziente i livelli di fattore VIII per assicurare un’adeguata risposta terapeutica.
Al fine di mantenere un collegamento tra il paziente e il numero di lotto del medicinale, si raccomanda fortemente di prendere nota del nome sulla confezione ed il numero di lotto del prodotto ad ogni somministrazione di ReFacto AF ad un paziente. I pazienti possono incollare una delle etichette rimovibili applicate sulla siringa preriempita per tracciare il numero di lotto sul loro diario o per segnalare eventuali effetti indesiderati.
Complicazioni correlate al catetere
Se è necessario un dispositivo di accesso venoso centrale (central venous access device, CVAD), deve essere preso in considerazione il rischio di complicazioni correlate al CVAD, incluse infezioni localizzate, batteriemia e trombosi in sede di catetere (vedere paragrafo 4.8).
Contenuto di sodio
Dopo la ricostituzione il medicinale contiene 1,23 mmol (29 mg) di sodio in ciascuna siringa preriempita, da tenere in considerazione in caso di pazienti sottoposti a diete iposodiche.
Non sono stati condotti studi con il fattore VIII sulla riproduzione animale, pertanto non sono disponibili dati sulla fertilità. Essendo rara l’insorgenza dell’emofilia A nelle donne, non si ha esperienza sull’uso del fattore VIII durante la gravidanza e l’allattamento. Quindi, il fattore VIII deve essere utilizzato durante la gravidanza e l’allattamento solo se chiaramente indicato.
Riepilogo del profilo di sicurezza
Reazioni di ipersensibilità o allergiche (che possono comprendere angioedema, bruciore e dolore nel sito di iniezione, brividi, vampate, orticaria generalizzata, mal di testa, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, senso di oppressione toracica, formicolio, vomito, respiro sibilante) sono state osservate raramente con ReFacto e possono in alcuni casi evolvere a grave anafilassi incluso shock (vedere paragrafo 4.4).
Qualora insorga una qualsiasi reazione che si reputi correlata alla somministrazione di ReFacto AF, si deve ridurre la velocità di infusione o interrompere l’infusione, a seconda della risposta del paziente (vedere paragrafo 4.4).
Tracce di proteina di criceto possono essere presenti in ReFacto AF. Molto raramente, è stato osservato lo sviluppo di anticorpi verso proteine di criceto, ma non sono state riportate sequele cliniche. In uno studio con ReFacto, venti dei 113 (18%) PTP hanno avuto un aumento del titolo di anticorpi anti–CHO, senza alcun effetto clinico manifesto.
È ben noto il fenomeno della comparsa di anticorpi neutralizzanti l’attività del fattore VIII (inibitori) nel trattamento di pazienti affetti da emofilia A. Come per tutti i prodotti a base di fattore VIII della coagulazione, i pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di inibitori che devono essere titolati in Unità Bethesda (UB) utilizzando la modifica di Nijmegen al test Bethesda. Se insorgono simili inibitori, tale condizione può manifestarsi come risposta clinica insufficiente. In questi casi, si raccomanda di contattare un centro specializzato nella cura dell’emofilia.
Elenco in formato tabulare delle reazioni avverse
Nella seguente tabella sono riportate altre reazioni avverse sulla base dell’esperienza proveniente dagli studi clinici con ReFacto e ReFacto AF, secondo la classificazione per sistemi e organi. Queste frequenze sono state valutate su una base per paziente e sono descritte utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 fino a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100).
All’interno di ogni raggruppamento, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per Sistemi ed Organi | Frequenza di manifestazione per paziente con ReFacto o ReFacto AF | ||
| Molto comune | Comune | Non comune | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Inibitori del fattore VIII – PUP | Inibitori del fattore VIII – PTP | |
| Disturbi del sistema immunitario | Reazione anafilattoide | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | ||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Neuropatia, capogiro, sonnolenza, disgeusia | |
| Patologie cardiache | Angina pectoris, tachicardia, palpitazioni | ||
| Patologie vascolari | Emorragia/ematoma | Ipotensione, tromboflebite, vasodilatazione, vampate | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea, Tosse | ||
| Patologie gastrointestinali | Vomito | Nausea | Dolore addominale, diarrea |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Orticaria, prurito, eruzione cutanea, iperidrosi | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Artralgia | Mialgia | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia, piressia, Complicazioni di accesso vascolare incluse complicanze del catetere permanente di accesso venoso | Brividi/sensazione di freddo, infiammazione del sito di iniezione, reazione nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione | |
| Esami diagnostici | Aumento dell’anticorpo alla proteina CHO, aumento dell’anticorpo al FVIII | Aumento dell’aspartato amminotransferasi, Aumento dell’alanina amminotransferasi, aumento della bilirubina ematica, aumento della creatina fosfochinasi ematica | |
Descrizione di determinate reazioni avverse
Inibizione del fattore VIII
In uno studio clinico con ReFacto AF in pazienti trattati in precedenza (previously treated patients, PTP), l’incidenza degli inibitori del fattore VIII rappresentava l’endpoint primario per la sicurezza. Sono stati osservati due inibitori transitori, a basso titolo, clinicamente silenti, in 94 pazienti con un’esposizione mediana di 76 giorni di esposizione (ED, intervallo 1–92) corrispondenti a 2,2% degli 89 pazienti con almeno 50 ED. In uno studio di supporto con ReFacto AF, erano stati osservati un inibitore de novo e due casi di ricomparsa di inibitori su 110 pazienti (tutti a basso titolo, determinazione del laboratorio centrale); in questi studi di supporto, 110 pazienti hanno avuto un’esposizione mediana di 58 ED a ReFacto AF (intervallo 5–140) e 98 pazienti hanno avuto almeno un’esposizione mediana di 50 ED a ReFacto AF; 98 dei 110 pazienti originali hanno continuato il trattamento in un secondo studio di supporto e hanno avuto una successiva esposizione a ReFacto AF con mediana di 169 ED addizionali (intervallo 9–425). È stato osservato un (1) addizionale inibitore a basso titolo de novo. La frequenza degli inibitori osservati in questi studi è all’interno di un intervallo atteso.
In uno studio clinico in PTP con emofilia A (fattore VIII:C ≤ 2%), sottoposti a chirurgia maggiore, è stato osservato 1 inibitore su 30 pazienti in trattamento con ReFacto AF. In uno studio clinico con ReFacto in PTP, 1 inibitore è stato osservato in 113 pazienti. Inoltre vi sono state segnalazioni spontanee post–marketing di inibitori ad alto titolo che hanno coinvolto pazienti trattati in precedenza.
Sono in corso studi clinici su pazienti non trattati in precedenza (PUP) con ReFacto AF. In uno studio clinico con ReFacto, 32 PUP su 101 (32%) (FVIII:C < 2%) hanno sviluppato inibitori. Dei 62 pazienti con FVIII:C < 1%, 19 (31%) hanno sviluppato un inibitore. Dei 32 casi con inibitori nella coorte complessiva dei pazienti (n=101), 16 (16%) sono stati classificati ad alto titolo (≥ 5 UB) e 16 (16%) a basso titolo (< 5 UB). Il numero mediano di giorni di esposizione fino allo sviluppo dell’inibitore in questi 32 pazienti era di 12 giorni (intervallo di 3–49 giorni). Dei 16 pazienti con un alto titolo, 15 hanno ricevuto un’induzione di immunotolleranza (ITI). Dei 16 pazienti con basso titolo, è stata iniziata l’ITI in 10 pazienti.
Popolazione pediatrica
Sono stati segnalati come possibilmente correlati al trattamento con ReFacto AF un evento di cisti in un paziente di 11 anni e un evento descritto come confusione in un paziente di 13 anni.
La sicurezza di ReFacto AF è stata valutata in bambini e adolescenti trattati in precedenza (n=18, età 12–16 anni in uno studio e n=49, età 7–16 anni in uno studio di supporto). Sebbene sia stato studiato un numero limitato di bambini, è stata osservata una tendenza ad una frequenza più alta di reazioni avverse in bambini di 7–16 anni di età rispetto agli adulti. Sono in corso studi clinici che valutano l’uso di ReFacto AF in bambini di età inferiore ai 6 anni.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.
Polvere
Saccarosio
Cloruro di calcio diidrato
L–Istidina
Polisorbato 80
Cloruro di sodio
Solvente
Cloruro di sodio
Acqua per preparazioni iniettabili
Conservare e trasportare refrigerato (2°C–8°C).
Non congelare.
Tenere la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Vedere paragrafo 6.3 per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito.